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预测癌细胞对TEAD自动甲虫素的反应...
图1。癌细胞系中TEAD抑制剂的抗增殖活性。 （a）5-7天细胞增殖CTG分析中> 200个细胞系的体外筛选。 块状抑制剂在间皮瘤中显示出有效的抗增殖活性。 非间皮瘤癌细胞系的子集对TEAD抑制剂（IC 50 <300nm，响应者）敏感。 （b）在包括中国患者衍生的肝癌系（CLC）的情况下，筛选了包括VT3989在内的TEAD抑制剂。 显示了代表性非响应者（CLC3）和响应者（CLC9和CLC12）的抗增殖曲线。 响应者细胞系与依维莫司（Everolimus）结合进一步测试，并显示出协同作用。 （c）50例患者介绍的中国肝癌（CLC）系的体外筛查摘要。 使用％VT3989抑制，我们将> 55％定义为敏感（响应者）； <35％的抗性（无反应器）。 （d）使用RNA-seq数据和定义的药物敏感性鉴定了22个基因的基因特征。癌细胞系中TEAD抑制剂的抗增殖活性。（a）5-7天细胞增殖CTG分析中> 200个细胞系的体外筛选。块状抑制剂在间皮瘤中显示出有效的抗增殖活性。非间皮瘤癌细胞系的子集对TEAD抑制剂（IC 50 <300nm，响应者）敏感。（b）在包括中国患者衍生的肝癌系（CLC）的情况下，筛选了包括VT3989在内的TEAD抑制剂。显示了代表性非响应者（CLC3）和响应者（CLC9和CLC12）的抗增殖曲线。响应者细胞系与依维莫司（Everolimus）结合进一步测试，并显示出协同作用。（c）50例患者介绍的中国肝癌（CLC）系的体外筛查摘要。使用％VT3989抑制，我们将> 55％定义为敏感（响应者）； <35％的抗性（无反应器）。（d）使用RNA-seq数据和定义的药物敏感性鉴定了22个基因的基因特征。
具有精制同工型的下一代tead抑制剂...
•SPR1-0117（SPR1）是一种TEAD1/4优先抑制剂，提供：（i）低NM的，低NM的单药活性，针对多个Tead依赖性细胞系的体外，包括几种非间皮瘤细胞系，在河马途径的上游成分中没有任何明显的病变，例如NF2。（ii）与MAPK途径及其上游激活因子（例如RTK）的抑制剂的强相互作用。SPR1（TEAD1/4抑制剂）作为单一疗法的效力以及与MAPK途径抑制剂的结合优于高选择性TEAD1> TEAD1> TEAD2抑制剂（VT103）（III）在体内对多个肿瘤模型的活性与在大型固定较大的肿瘤中观察到的Tumor回归。（iv）有利的ADME概况和安全性概况，包括7D RD RAT非GLP毒性研究中没有肾脏发现。
直接抑制 TEAD 可抑制 NF2 中的癌变生长
作为 Hippo 信号通路的核心致瘤下游效应物，YAP/TAZ 和 TEAD 转录因子家族代表了癌症研究中药物发现工作的有吸引力的目标。在胸膜间皮瘤的背景下尤其如此，其中有许多最近的临床前发展和临床试验评估了 TEAD 抑制剂的疗效。抑制剂的范围显示出巨大的前景，但迄今为止对其性能的比较有限。在这里，我们开发了一个高内容管道，可以对目前开发的 YAP/TAZ-TEAD 抑制剂进行比较分析。我们利用同源细胞模型，使我们能够检查抑制剂的特异性。我们确定了 Hippo 通路转录模块的遗传补偿，这对治疗靶向有影响，并实施细胞绘画以开发详细的形态分析管道，从而可以进一步表征、量化和分析脱靶效应。我们的管道是可扩展的，使我们能够在临床相关细胞模型中建立癌症相关检测中的特异性和比较效力。
SW-682抑制NSCLC模型中有针对性疗法的活性SW-682抑制NSCLC模型中有针对性疗法的活性
Avrorage Bliss Score 5.3 Sotirorasib 5.8 19.3 Votirasib 11.3 13.3 places 8.8 Vocalarasium 8.8 Vocal fields, 8.8 Vocal field, verse 8.3 ABOUTIZIB 4.5 LOO-NH91 6.0 18.1 HCC4006 5.4 4.4 NCI-H2650 4.9 NCI-H1650-O7 -2.8 NCI-H1975 4.2 6.27.7 PC9 4.2 4.4 div>Avrorage Bliss Score 5.3 Sotirorasib 5.8 19.3 Votirasib 11.3 13.3 places 8.8 Vocalarasium 8.8 Vocal fields, 8.8 Vocal field, verse 8.3 ABOUTIZIB 4.5 LOO-NH91 6.0 18.1 HCC4006 5.4 4.4 NCI-H2650 4.9 NCI-H1650-O7 -2.8 NCI-H1975 4.2 6.27.7 PC9 4.2 4.4 div>
IK-595，一种MEK/RAF复合物抑制剂，避免了CRAF介导的...ik-930，一种用于治疗YAP/TAZ-TEAD依赖性癌症的Tead Paralog选择性抑制剂
使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。 （c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。 （d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。 （e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。（c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。（d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。（e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。
ik-930，一种旁系同源物tead抑制剂有效地减弱了耐药的持久性细胞增殖
• The Hippo pathway kinase cascade negatively regulates the activity of transcription cofactor YAP/TAZ in a complex with DNA-bound transcription factor TEAD1-4 • Mutations in the Hippo pathway that result in activation of YAP/TAZ/TEADs are prevalent in multiple cancers ( Lin et al., Nature Genetics 2015; McGowan et al., Genes Cancer 2017 ) • YAP/TAZ/TEADs transcriptional activity can also be induced upon inhibition of oncogenic drivers, leading to the emergence of drug tolerant "persister" cells and disease relapse ( Kurppa et al., Cancer Cell 2020) • IK-930 is a TEAD1 selective palmitoylation inhibitor (see poster #1646) that effectively inhibits the transcriptional activity of YAP • IK-930 combined with EGFRI或MEKI可以防止持久细胞的出现并减轻对这些靶向疗法的抵抗力•IK-930目前处于第一阶段临床发展（NCT05228015）
Tracy T. Tang1，John Curtis Seely2，Michael R. Bleavins3和...
•利用具有差异的TEAD选择性的TEAD抑制剂，我们发现TEAD1选择性的Tead Palmitoylation抑制剂在与靶向疗法的组合研究中，teak1选择性的TEAD抑制剂不如Pan-Tead/多tead抑制剂有效。•多型抑制剂具有比TEAD1选择性抑制剂在间皮瘤（体外细胞增殖分析）中具有更大的功效。•在14天/28天的大鼠研究中，TEAD1选择性TEAD抑制剂还表现出蛋白尿肾病，具有与泛/多tead抑制剂相似的电子显微镜损伤的证据。•根据我们的发现，我们可以得出结论，TEAD1选择性的棕榈酰化抑制剂可以对肾脏具有相似的靶向效应，因为具有更广泛的TEAD选择性的TEAD抑制剂，同时降低了抗肿瘤效率和与靶疗法的抗肿瘤疗效和抗反应的耐用性。
2024 年美国癌症研究学会年会
TEAD 转录因子已成为 Hippo 变异癌症（例如由 NF2 失活/缺陷引起的间皮瘤）的临床验证靶点。我们开发了一系列新型小分子靶向 TEAD 蛋白质降解剂，这些降解剂基于 TEAD 界面 3 的结合剂。在细胞中，这些化合物通过与 Cereblon 形成三元复合物来诱导 TEAD 降解，从而导致 TEAD 泛素化和随后的蛋白酶体降解。在基于细胞的荧光素酶报告基因测定中，降解剂显示出低纳摩尔活性。通过对真正的 YAP-TEAD 靶基因（例如 CTGF、Cyr61 和 AMOTL2）进行 qPCR 分析，进一步研究了 TEAD 降解的下游效应。通过使用各种间皮瘤细胞系进行细胞活力和增殖测定，将 TEAD 降解剂的有效性与其他类别的 TEAD 调节剂（如棕榈酰化和 YAP–TEAD 蛋白质相互作用抑制剂）进行了比较。最后，我们通过将一种选定的 TEAD 降解剂与约 2,800 种肿瘤药物库相结合，进行了无偏、定量的高通量药物组合筛选 1。
YAP/TAZ-TEAD 抑制剂的进展：专利综述（...
简介：Hippo 通路为癌症治疗带来了新机遇。已证实 Yes 相关蛋白 (YAP) 或具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 或 TEAD 的转录辅激活因子在癌症中过度表达，并且 YAP 介导对抗癌药物的耐药性。自 2018 年以来，无数文章和专利以及首批进入临床试验第 1 阶段的药物都证明了该通路的潜力。涵盖的领域：本综述仅限于已公开的专利申请，这些专利申请已披露了 YAP/TAZ–TEAD 相互作用的小分子抑制剂。专家意见：YAP/TAZ–TEAD 转录复合物是治疗癌症的一个有希望的靶点。自 2018 年以来，已提交了大约 30 项国际专利（使用的数据库：Sci-finder，查询：TEAD；文件：专利；时间：2017 年至 2022 年 1 月），这些专利披露了 TEAD 转录抑制剂。专利中并不总是描述作用机制，我们可以将药物分为三类：(i) 外部 TEAD 配体；(ii) 棕榈酸口袋的非共价 TEAD 配体；(iii) 结合到棕榈酸口袋的共价 TEAD 配体。临床试验第 1 阶段的第一批分子是非共价 TEAD 配体。选择性 TEAD 配体也已获得专利并发表，选择性可能对个性化医疗具有重要意义。关键词：转录因子 TEAD、Hippo 通路、选择性、癌症、YAP/TAZ、NF2 缺乏症 文章亮点：
评估使用 Merlin-YAP 双标记免疫组织化学法预测对
• TEAD 转录因子是参与细胞增殖、存活和细胞迁移的 Hippo-YAP/TAZ 通路的主要效应物 1 。• 多种人类恶性肿瘤中都报道了通路成分（例如编码 Merlin 蛋白的 NF2）的基因改变，这会导致组成性 YAP/TAZ 核定位和 TEAD 激活 2 。• 临床前研究表明，TEAD 抑制剂 VT3989 可破坏 YAP/TAZ-TEAD 相互作用、抑制 TEAD 转录活性、选择性阻断 NF2 缺陷型间皮瘤体外增殖并抑制 NF2 缺陷型异种移植肿瘤体内生长 3 。• 对大量人类间皮瘤细胞系的筛选表明，未检测到 NF2 突变的细胞系也表现出对 VT3989 的体外敏感性。蛋白质印迹分析表明，这些未检测到 NF2 突变的敏感细胞系对 Merlin 蛋白表达呈阴性。 • VT3989 正在一项正在进行的 1 期临床试验 (NCT04665206) 中进行评估；已证实间皮瘤患者有部分反应。 • 根据基于 NGS 的当地实验室检测，在功能丧失的 NF2 突变患者以及未检测到 NF2 突变的患者中均观察到反应。 • 之前已报道了 Merlin-YAP 双重免疫组织化学 (IHC) 检测 4 。本研究的目的是开发类似的双重 IHC 检测来评估 Merlin 和 YAP 蛋白的表达和共定位，从而为 VT3989 临床反应提供进一步的生物标志物见解。