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增加的TGFβ /Activin-SMAD2信号是相关的... < /div>
摘要背景：妊娠糖尿病（GDM）是怀孕期间最常见的代谢疾病，并增加了母亲和后代的2型糖尿病患病率。GDM管理提供了一个机会之窗，以预防和降低整个生活的全球糖尿病负担。GDM背后的分子机制的定义很差。在这项研究中，我们探讨了转化生长因子β（TGF -β）信号在GDM中的潜在参与，因为据报道该途径会影响胰腺细胞的发展，增殖和身份。方法：我们开发了GDM动物模型。血清循环水平的TGF家族配体在小鼠和人GDM中测量。在基因和蛋白质表达水平上研究了胰腺TGF的胰腺TGF。结果：我们的GDM动物模型概括了人类GDM的主要病理生理特征，包括葡萄糖不耐症，胰岛素敏感性降低和胰腺细胞故障。GDM小鼠的胰岛显示出胰岛素的分泌和含量受损，离子通道活性改变以及细胞复制率降低。 这伴随着SMAD2信号激活的增加。 在小鼠和人GDM中发现血清活化素A和抑制素水平升高，表明它们是胰腺Smad2激活的上游信号传导剂的作用。 小鼠胰岛中TGF /激活素-SMAD2信号的药理抑制作用导致胰腺功能和再生能力提高了 - 细胞的再生能力。 该信号通路的衰减可能代表GDM的假定治疗靶标。胰岛显示出胰岛素的分泌和含量受损，离子通道活性改变以及细胞复制率降低。这伴随着SMAD2信号激活的增加。血清活化素A和抑制素水平升高，表明它们是胰腺Smad2激活的上游信号传导剂的作用。小鼠胰岛中TGF /激活素-SMAD2信号的药理抑制作用导致胰腺功能和再生能力提高了 - 细胞的再生能力。该信号通路的衰减可能代表GDM的假定治疗靶标。该信号通路的衰减可能代表GDM的假定治疗靶标。结论：我们的数据揭示了胰腺SMAD2途径的破坏在GDM的发病机理中起关键作用，导致异常的葡萄糖稳态和胰岛素分泌不足。关键词妊娠糖尿病，妊娠，胰腺 -细胞，TGF激活素信号，SMAD2
TGFβ 作为 TNBC 的临床可转化疗法...
简单总结：特定/靶向疗法已被证明可有效治疗某些癌症。不幸的是，目前尚无针对三阴性乳腺癌 (TNBC) 的靶向疗法，这就是这种乳腺癌亚型与患者预后不良相关的原因。虽然人们非常关注新疗法的开发，但化疗后的心脏毒性问题却常常被忽视，尽管它是癌症幸存者死亡的主要原因。本综述旨在讨论 TGF- β 信号传导与其在调节心脏纤维化和重塑中的作用之间的联系，以及其在 TNBC 肿瘤进展、癌症干细胞富集、化学耐药性和复发中的作用。我们共同强调了调节 TGF- β 作为一种针对乳腺癌患者发病和死亡的两个最大原因的方法。
肝癌中 TGF 功能二元性的表观遗传控制
1 法国雷恩第一大学欧仁·马奎斯抗癌中心，法国国家健康与医学研究院，UMR_S 1242，COSS（化学，癌变应激信号），35042 雷恩，法国；bevantkevin@gmail.com（KB）；matthis.desoteux@univ-rennes1.fr（MD）2 埃及开罗大学国家癌症研究所癌症生物学系，开罗 11796，埃及；abdelhadynci@gmail.com 3 埃及开罗大学学生医院医学实验室部，开罗 11796，埃及；drsabrin2007@gmail.com 4 埃及米斯尔科技大学（MUST）应用健康科学技术学院医学实验室技术系，Al-Motamayez 区，十月六日邮政信箱 77，埃及* 通讯地址：ayman.metwally@must.edu.eg（AMM）； cedric.coulouarn@inserm.fr (CC) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
由TGFβ衍生的免疫调节疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞直接和间接调节与肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞的表型
摘要胰腺癌的肿瘤微环境（TME）是高度免疫抑制的。我们最近开发了一种转化的生长因子（TGF）β的免疫调节疫苗，该疫苗通过靶向TME中的免疫抑制和脱发，在胰腺癌的鼠模型中控制肿瘤的生长。我们发现，用TGFβ疫苗的治疗不仅降低了肿瘤中M2样肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和与癌症相关的成纤维细胞（CAF）的百分比，而且还降低了偏振CAF的偏光CAF，而且远离肌纤维纤维细胞样的表型。然而，TGFβ疫苗在TAM和CAF表型上的免疫调节特性是否是TGFβ特异性T细胞对这些亚群的识别和随后靶向的直接结果，还是TME内诱导的整体调节的间接结果。通过ELISPOT和流式细胞仪评估TGFβ特异性T细胞对M2巨噬细胞和成纤维细胞的识别。通过用肿瘤条件的培养基培养M2巨噬细胞或成纤维细胞，评估了TGFβ疫苗对这些细胞子集的间接和直接影响，或分别用从用TGFβ疫苗或对照疫苗的小鼠脾脏中分离出的T细胞。通过流式细胞仪和生物质量多重系统（Luminex）评估表型的变化。我们发现由TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞可以识别M2巨噬细胞和成纤维细胞。TAMS倾向于具有促进肿瘤功能，具有免疫抑制表型，并且与胰腺癌具有M2样表型时的总体生存率降低有关。此外，我们证明了M2巨噬细胞和CAF的表型可以由TGFβ特异性T细胞直接调节TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞，以及由于TME内疫苗的免疫 - 调节作用而间接调节。此外，肌成纤维细胞类似CAF会产生僵硬的细胞外基质，从而限制T细胞浸润，阻碍免疫疗法在去肿瘤肿瘤中的有效性，例如胰腺导管腺癌。通过用TGFβ的TAM和CAF靶向基于TGFβ的免疫调节疫苗，可以减少胰腺肿瘤中的免疫抑制和免疫排除。
胃肠道腺癌中与TGFβ相关的分子特征和药物反应的表征
记录的版本：该预印本的一个版本于2021年7月12日在BMC Gastroenterology发表。请参阅https://doi.org/10.1186/s12876-021-01869-4。
径向神经胶质通过整合素A V B 8 -TGF B 1信号促进小胶质细胞发育
小胶质细胞多样性来自固有的遗传程序与环境衍生的信号之间的相互作用，但是这些过程如何在发育中的大脑中展开和相互作用尚不清楚。在这里，我们表明在径向胶质祖细胞中表达的径向胶质胶质表达的整联蛋白β8（ITGB8）激活了小胶质细胞表达的TGF B 1，允许小胶质细胞发育。在这些祖细胞中，ITGB8的域限制缺失建立了互补的区域，其发育中被阻止的“变形障碍”小胶质细胞持续到成年。在没有自分泌TGF B 1信号传导的情况下，我们发现小胶质细胞采用了类似的畸形表型，从而导致神经运动症状与ITGB8突变小鼠几乎相同。相比之下，缺乏TGFβ信号传感器SMAD2和SMAD3的小胶质细胞具有较小的极化表型，相应地相应的严重神经运动功能障碍。最后，我们表明，非典型（独立于SMAD的）信号传导部分抑制了疾病和发育相关的基因表达，为在损伤或疾病背景下采用小胶质细胞发育信号通路提供了令人信服的证据。
针对 TGFβ 的造血干细胞基因治疗可增强临床前胶质母细胞瘤模型中放射治疗的疗效
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的预后较差，而药物向肿瘤的低效输送是治疗的主要障碍。造血干细胞 (HSC) 衍生的髓系细胞能有效地归巢至 GBM 并占肿瘤内细胞的 50%，使其成为非常合适的治疗输送载体。由于髓系细胞在体内普遍存在，我们最近建立了一种含有基质金属蛋白酶 14 (MMP14) 启动子的慢病毒载体，该启动子在肿瘤浸润性髓系细胞中特异性活跃，而不是在其他组织中的髓系细胞中活跃，并导致在 HSC 基因治疗中将转基因特异性地输送到脑转移瘤。在这里，我们使用这种新方法将转化生长因子 β (TGF β ) 作为 GBM 中的关键肿瘤促进因子进行靶向治疗。将转导了表达绿色荧光蛋白 (GFP) 的慢病毒载体的 HSC 移植到接受致死性辐射的受体小鼠体内，随后将 GBM 细胞植入颅内。通过流式细胞术鉴定肿瘤浸润性 HSC 子代。在治疗研究中，将转导了表达可溶性 TGF β 受体 II-Fc 融合蛋白的慢病毒载体的 HSC 移植到小鼠体内，该载体在 MMP14 启动子下启动。将这种 TGF β 阻断疗法与靶向肿瘤辐射、两种疗法的组合和对照进行了比较。量化了肿瘤生长和存活率（通过 t 检验和对数秩检验确定统计学意义）。通过重复肿瘤攻击探测 T 细胞记忆反应。髓系细胞是浸润 GBM 的最丰富的 HSC 衍生群体。 TGF β 阻断性 HSC 基因疗法与放射疗法相结合，与单一疗法和对照组相比，显著降低了肿瘤负担，与对照组和 TGF β 阻断性单一疗法相比，显著延长了生存期。只有联合治疗（25% 的小鼠）才能实现对 GBM 的长期保护，并且肿瘤再次攻击后肿瘤植入部位的 CD8+ T 细胞显著增加。我们展示了针对 GBM 的肿瘤髓系细胞特异性 HSC 基因治疗的临床前原理验证。在临床上，HSC 基因疗法已成功用于非癌性脑部疾病，并且在骨髓保护的背景下，已证明了 HSC 基因疗法对胶质瘤患者的可行性。这表明
CRISPR/Cas9 介导的 TGFβRII 破坏增强人嵌合抗原受体 T 细胞的体外抗肿瘤功效
我们进行了一系列体外测试，以确定外源性 TGFβ 是否能对针对两种不同肿瘤抗原的 CAR T 细胞产生抑制作用。IVT 电穿孔 iDC（CLDN6/MSLN）与 CAR CLDN6 或 CAR MSLN T 细胞在增加 TGFβ 剂量的情况下共培养。添加的多种外源性 TGFβ（5-20 ng/ml）可显著抑制 CAR T 细胞在细胞因子分泌（图 2A）和增殖（图 2B）方面的功能，这与之前的报告一致。IFN-γ（最主要的免疫刺激性 T 细胞因子）的分泌非常容易受到即使添加的最低剂量 TGFβ 的影响，在没有 TGFβ 的情况下，IFN-γ 分泌会下降到不到 40%与此一致，即使在存在非常低剂量的 TGFβ（5ng/ml）的情况下，MSLN 和 CLDN6 特异性 CAR T 细胞的增殖也会降低到其天然增殖的 50% 以下（即不存在 TGFβ）。
分子印迹的聚合物传感器在连续体中授权的赋予TGF -beta的选择性痕量检测
高级材料和光子纳米结构的整合可以提高生物调节功能，在临床方案和护理点诊断中至关重要，在这种情况下，简化的策略至关重要。在此，证明了一种分子印刷聚合物（MIP）光子纳米结构，它有选择地结合了转化生长因子-Beta（TGF-𝜷），其中连续体（BICS）中的结合状态增强了传感转导。作为合成抗体基质的MIP并与BIC共振相结合，在印刷位点增强了对TGF- 𝜷的光学响应，从而通过光谱移位和光学杆模拟读数进行了彻底评估，从而增强了检测能力。验证强调了在尖刺的唾液中检测TGF-𝜷的MIP-BIC传感器能力，在生理浓度下达到了10 FM的检测极限，在生理浓度下达到0.5 pm的分辨率为0.5 pm，在患者中，高于鉴别阈值的两个量级量级的精确度。MIP量身定制的选择性由52的印迹因子突出显示，展示了其他分析物对干扰的传感器抗性。MIP-BIC传感器架构简化了检测过程，消除了对复杂的三明治免疫测定的需求，并证明了进行高精度定量的潜力。这将系统定位为生物标志物检测的强大工具，尤其是在现实世界中的诊断场景中。
通过靶向Trigonelline治疗潜力的营养评估
A，B：Trigonelline和Dioxane停靠在TGFβ3上。Trigonelline -TGFβ3复合物用两个氢键，两个烷基键，一个盐桥和范德华稳定。它们的ΔG能量高于二恶烷-TGFβ3复合物。c，d：与Gli2结合的三角烷和二恶英。三角烯素用两个氢键和五个具有亲和力结合的烷基键为-4.9kcal/mol，而