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TGF-β 自身诱导的调节和信号传导
图 3. 已知的 TGF-β 自诱导调节剂。在此图中，TGF-β1 同工型用作自诱导配体的示例。Smad 和 JNK 通路诱导 JUN 家族蛋白作为 AP-1 成分的表达。JUN 家族蛋白与 ERK 通路诱导的 FOS 家族蛋白一起形成 AP-1 复合物，促进 TGF-β1 转录。随后，RhoA-mTOR 通路通过磷酸化和 4E-BP1 从 eIF4E 解离实现 TGF-β1 蛋白翻译。LMO7 抑制 AP-1 转录活性并充当负反馈调节剂以防止进一步产生 TGF-β1。
靶向 TGF-β 信号转导用于纤维化和癌症治疗
摘要转化生长因子 β (TGF-β) 长期以来被认为与早期胚胎发育和器官形成、免疫监督、组织修复和成人体内平衡密切相关。TGF-β 在纤维化和癌症中的作用很复杂，有时甚至是矛盾的，根据疾病的阶段表现出抑制或促进作用。在病理条件下，过表达的 TGF-β 会导致上皮-间质转化 (EMT)、细胞外基质 (ECM) 沉积、癌症相关成纤维细胞 (CAF) 形成，从而导致纤维化疾病和癌症。鉴于 TGF-β 及其下游分子在纤维化和癌症进展中的关键作用，针对 TGF-β 信号传导的治疗似乎是一种有前途的策略。然而，由于潜在的全身细胞毒性，TGF-β 疗法的开发滞后。本文综述了TGF-β的生物学过程、其在纤维化和肿瘤发生中的双重作用以及TGF-β靶向治疗的临床应用。关键词：TGF-β，TGF-β信号通路，靶向治疗
TGF-B激活的激酶-1抑制剂LL-Z1640-2降低关节
目标。异常NLRP3炎症症状激活，这可能有助于使炎症和骨骼破坏衰弱。在这里，我们探讨了有效的TGF-B激活激活的激活激酶-1（TAK1）抑制剂LL-Z1640-2（LLZ）对胶原蛋白诱导的关节炎（CIA）的关节膨胀和骨破坏的效率。方法。ll-Z1640-2每隔一天在中央情报局小鼠中一次施用。进行了临床和组织学评估。启动和激活NLRP3炎症和骨质质构成活性。结果。nlrp3炎症形成。TACE和RANKL在CIA关节中分别在滑膜巨噬细胞和纤维细胞中过表达。使用LLZ治疗可缓解上述所有变化。结果，LLZ明显抑制了滑膜肥大和pannus形成，以减轻CIA小鼠的疼痛和炎症。llz可以阻止RAW264.7巨噬细胞系，原代骨髓巨噬细胞和LPS治疗后的NLRP3炎症的启动和激活，从而抑制其IL-1 B产生。llz还抑制了LPS诱导的骨髓巨噬细胞中TACE和TNF-a的产生，并废除了IL-1 B-诱导的MMP-3，IL-6和RANKL的产生。此外，LLZ直接抑制RANKL介导的OC形成和激活。结论。tak1抑制LLZtak1抑制LLZ
CRISPR/Cas9 介导的 TGFβRII 破坏增强人嵌合抗原受体 T 细胞的体外抗肿瘤功效
我们进行了一系列体外测试，以确定外源性 TGFβ 是否能对针对两种不同肿瘤抗原的 CAR T 细胞产生抑制作用。IVT 电穿孔 iDC（CLDN6/MSLN）与 CAR CLDN6 或 CAR MSLN T 细胞在增加 TGFβ 剂量的情况下共培养。添加的多种外源性 TGFβ（5-20 ng/ml）可显著抑制 CAR T 细胞在细胞因子分泌（图 2A）和增殖（图 2B）方面的功能，这与之前的报告一致。IFN-γ（最主要的免疫刺激性 T 细胞因子）的分泌非常容易受到即使添加的最低剂量 TGFβ 的影响，在没有 TGFβ 的情况下，IFN-γ 分泌会下降到不到 40%与此一致，即使在存在非常低剂量的 TGFβ（5ng/ml）的情况下，MSLN 和 CLDN6 特异性 CAR T 细胞的增殖也会降低到其天然增殖的 50% 以下（即不存在 TGFβ）。
胃肠道腺癌中与TGFβ相关的分子特征和药物反应的表征
记录的版本：该预印本的一个版本于2021年7月12日在BMC Gastroenterology发表。请参阅https://doi.org/10.1186/s12876-021-01869-4。
通过将TGFB靶向免疫细胞
摘要肿瘤及其代谢和免疫微环境之间的交叉通信的阻塞被认为是治疗癌症的有前途解决方案。肿瘤已被确定为一种无法愈合的特殊类型的“伤口”。最近的研究表明，CD4 +助手T细胞中缺乏转化生长因子β（TGFB）信号通路会诱导肿瘤内血管组织的重塑，例如肿瘤过度生长引起的受损组织中的愈合“伤口”，从而阻止了肿瘤细胞接受所需的Micmroyemoroyemronecronectionrementrogements nimeroneynroctiond。TGFB阻滞，从而促进组织愈合受损，导致饥饿导致肿瘤细胞死亡，最终获得有效的抗癌免疫疗法免疫反应。在这里，我们对免疫系统和营养供应之间的TGFB介导的串扰发表评论，突出了针对环境免疫代谢相互作用的癌症免疫治疗策略。因此，针对TGFB的癌症环境免疫疗法可能成为癌症患者最有前途的治疗策略之一。
2021; 11（13）：6592-6606。 doi：10.7150/thno.59816研究论文，针对用于治疗MyOCD缺乏肺癌的多动性TGFBR2
1。MOE肿瘤分子生物学的关键实验室和广东高等教育研究所功能蛋白研究的关键实验室，生活与健康工程研究所，生活科学技术学院，吉南大学，吉南大学，广州510632，中国。2。宗山医院，临床科学研究所，上海大学上海医学院，冯格林路180号，上海，200032年，中国。3。国家主要实验室，生物有机和天然产品化学，分子综合卓越中心，上海，中国科学院有机化学研究所，中国科学院，中国科学院，200032年上海林格林路345号，中国科学院。4。肿瘤学系，第一家关联医院，吉南大学，广州510632，中国。 5。 中国北京北京大学生命科学学院的Tsinghua-te-peking生命科学中心膜生物学国家主要实验室。 6。 Max-Planck组织干细胞研究和再生医学中心，广州再生医学与健康广东实验室，中国广州。肿瘤学系，第一家关联医院，吉南大学，广州510632，中国。5。中国北京北京大学生命科学学院的Tsinghua-te-peking生命科学中心膜生物学国家主要实验室。6。Max-Planck组织干细胞研究和再生医学中心，广州再生医学与健康广东实验室，中国广州。
针对 TGFβ 的造血干细胞基因治疗可增强临床前胶质母细胞瘤模型中放射治疗的疗效
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的预后较差，而药物向肿瘤的低效输送是治疗的主要障碍。造血干细胞 (HSC) 衍生的髓系细胞能有效地归巢至 GBM 并占肿瘤内细胞的 50%，使其成为非常合适的治疗输送载体。由于髓系细胞在体内普遍存在，我们最近建立了一种含有基质金属蛋白酶 14 (MMP14) 启动子的慢病毒载体，该启动子在肿瘤浸润性髓系细胞中特异性活跃，而不是在其他组织中的髓系细胞中活跃，并导致在 HSC 基因治疗中将转基因特异性地输送到脑转移瘤。在这里，我们使用这种新方法将转化生长因子 β (TGF β ) 作为 GBM 中的关键肿瘤促进因子进行靶向治疗。将转导了表达绿色荧光蛋白 (GFP) 的慢病毒载体的 HSC 移植到接受致死性辐射的受体小鼠体内，随后将 GBM 细胞植入颅内。通过流式细胞术鉴定肿瘤浸润性 HSC 子代。在治疗研究中，将转导了表达可溶性 TGF β 受体 II-Fc 融合蛋白的慢病毒载体的 HSC 移植到小鼠体内，该载体在 MMP14 启动子下启动。将这种 TGF β 阻断疗法与靶向肿瘤辐射、两种疗法的组合和对照进行了比较。量化了肿瘤生长和存活率（通过 t 检验和对数秩检验确定统计学意义）。通过重复肿瘤攻击探测 T 细胞记忆反应。髓系细胞是浸润 GBM 的最丰富的 HSC 衍生群体。 TGF β 阻断性 HSC 基因疗法与放射疗法相结合，与单一疗法和对照组相比，显著降低了肿瘤负担，与对照组和 TGF β 阻断性单一疗法相比，显著延长了生存期。只有联合治疗（25% 的小鼠）才能实现对 GBM 的长期保护，并且肿瘤再次攻击后肿瘤植入部位的 CD8+ T 细胞显著增加。我们展示了针对 GBM 的肿瘤髓系细胞特异性 HSC 基因治疗的临床前原理验证。在临床上，HSC 基因疗法已成功用于非癌性脑部疾病，并且在骨髓保护的背景下，已证明了 HSC 基因疗法对胶质瘤患者的可行性。这表明
通过 CRISPR 抑制 TGF-β 可增强 CAR-T 细胞对实体肿瘤的长期疗效
引言近年来，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T细胞）已成为一类颇有前途的癌症治疗方法（1-3）。抗CD19 CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著的治疗效果，2017年FDA批准了两种产品（4，5）。然而，尽管经过多次尝试，针对各种肿瘤相关抗原的CAR-T细胞仍然无法以可重复的方式在实体瘤患者中产生良好的临床反应（2，6-8）。CAR-T细胞渗入实体瘤后面临的主要挑战之一是抑制性肿瘤微环境（TME）。实体瘤TME除了癌细胞外还包含多种细胞类型以及细胞外基质成分和炎症介质。在这种复杂的微环境中，T细胞会遇到许多抑制性细胞和分子，这些细胞和分子会损害其存活、活化、增殖和效应功能（9，10）。 TGF- β 是 TME 中最重要的调节剂之一，可由基质细胞分泌，例如癌症相关成纤维细胞、血液内皮细胞、间充质干细胞、淋巴上皮细胞和周细胞 (9)。TGF- β 有 3 种配体：TGF- β 1、TGF- β 2 和 TGF- β 3。TGF- β 1 在肿瘤细胞和 TME 中上调最为常见 (11, 12)。TGF- β 配体通过 I 型和 II 型 TGF- β 受体（分别为 TGF- β RI 和 TGF- β RII）发出信号。与 TGF- β RII 结合后，TGF- β RI 被募集、磷酸化和激活，从而磷酸化下游介质，然后调节基因转录 (13, 14)。 TGF-β在肿瘤发生发展中起着非常重要的作用。同时，TGF-β对抗肿瘤免疫有不利影响，并显著抑制宿主的肿瘤免疫监视（12，15）。据报道，TGF-β通过转录下调编码关键蛋白（如穿孔素、颗粒酶和细胞毒素）的基因，显著抑制CD8+T细胞的细胞毒功能（16，17）。TGF-β通过诱导Treg转化来影响CD4+T细胞的分化和功能（17，18）。此外，抑制
新疗法时代未知原发性转移性黑色素瘤患者的临床结果
引用MA，J.，Zon，G。van der，Sanchez Duffhues，G。和Dijke，P。Ten。（2021）。TGF-beta介导的内皮对间充质转变（ENDMT）以及使用CRISPR/CAS9基因编辑对ENDMT效应子进行功能评估。可视化实验杂志（168）。doi：10.3791/62198