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血管内皮生长因子 A 的生物学和治疗靶向性
新血管的形成称为血管生成，是一种重要的病理生理过程，其中涉及多个调节器家族。其中，血管内皮生长因子 A (VEGFA；也称为 VEGF) 及其两个酪氨酸激酶受体 VEGFR1 和 VEGFR2 代表介导生理性血管生成的关键信号通路，也是主要的治疗靶点。VEGFA 是基因家族的成员，该家族包括 VEGFB、VEGFC、VEGFD 和胎盘生长因子 (PLGF)。在最初分离和克隆三十年后，VEGFA 可以说是血管生成中研究最广泛的信号系统。尽管已经确定了许多血管生成介质，包括 FGF 家族成员、血管生成素、TGFβ 和鞘氨醇 1-磷酸，但目前所有 FDA 批准的抗血管生成药物都以 VEGF 通路为目标。抗 VEGF 药物广泛用于肿瘤学，与化疗或免疫疗法联合使用，现已成为多种恶性肿瘤的标准治疗方法。抗 VEGF 药物还彻底改变了新生血管性眼病（如老年性黄斑变性和缺血性视网膜疾病）的治疗。在本综述中，我们强调了 VEGFA 作用的分子、结构和细胞基础，以及最近的发现，这些发现说明了与其他途径的意外相互作用，以及关于 VEGFA 在再生医学中的作用的令人振奋的报告。我们还讨论了 VEGFA 的临床和转化方面。鉴于 VEGFA 在调节健康和疾病中的血管生成方面发挥的关键作用，这种分子是本综述的主要重点。
从...
PHD（植物同源域）纤维蛋白作为癌症生物学中的中央表观遗传学读物和调节剂出现，策划了与肿瘤发生和抑制肿瘤的广泛细胞过程。本综述描述了PHD纤维在癌症中的二元论作用，突出了它们参与染色质重塑，基因表达调节以及与细胞信号网络的相互作用。phdfingers解释特异性组蛋白修饰的能力强调了它们对基因表达模式的影响，从而影响了与癌症相关的关键过程，例如细胞增殖，DNA修复和凋亡。审查涉足某些PHD纤维蛋白的致癌潜力，以PHF1和PHF8为例，这些蛋白会通过表观遗传失调和WNT和TGFβ的信号传导途径的调节来促进肿瘤进展。相反，它讨论了PHDFINGER蛋白（例如PHF2）和ING家族成员的肿瘤抑制功能，这些功能维持基因组稳定性并通过与染色质和转录调节剂的相互作用来抑制肿瘤的生长。此外，考虑到它们在调节癌症干细胞中的关键作用并影响对癌症治疗的免疫反应，探索了靶向癌症治疗中Phdfienger蛋白的治疗潜力。通过对当前见解的全面综合，这篇评论强调了癌症生物学中Phd -Finger蛋白的复杂但有希望的景观，主张进一步研究以解锁新的治疗途径，以利用其独特的细胞作用。
19 通过网络药理学工具
背景：蒲地蓝 (PDL) 是一种具有清热解毒传统功能的四味药方，在中国临床上被用作抗 SARS-CoV-2 感染药物。PDL 也可能具有治疗 COVID-19 的潜力，但其潜在机制仍有待阐明。方法：我们使用网络药理学分析，选择了 68 个共同靶向的基因/蛋白质作为 PDL 和 COVID-19 的靶标。这些共同靶向的基因/蛋白质通过 SwissDock Server 进行高精度对接模拟预测，并通过 STRING 分析蛋白质与蛋白质相互作用 (PPI)、通路和 GO（基因本体）富集。通过 TCMATCOV（中医抗 COVID-19）平台验证了 PDL 治疗对 COVID-19 的治疗效果。结果：PDL可能通过阻断血管紧张素转换酶2（ACE2）阻止SARS-CoV-2进入细胞。它可能通过影响C反应蛋白（CRP）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子（TNF）、表皮生长因子受体（EGFR）、CC基序趋化因子配体5（CCL5）、转化生长因子-β1（TGFβ1）和其他蛋白质来抑制细胞因子风暴。PDL可能调节免疫系统，缩短病程，延缓疾病进展，降低死亡率。结论：PDL可能通过调节免疫系统、抗炎和抗病毒进入细胞三个方面对COVID-19产生治疗作用。
系统性红斑狼疮的靶向治疗
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是存在针对细胞的自身抗体，并涉及体内的许多器官系统。美国狼疮基金会估计，美国约有 150 万例 SLE 病例，全球至少有 500 万例。据估计，每年约有 16,000 例 SLE 新病例。各种促炎和抗炎细胞因子，如转化生长因子 (TGF)、白细胞介素-10、B 细胞活化因子 (BAFF)、干扰素-α、白细胞介素-17 和白细胞介素-23 起着重要的致病作用。凋亡细胞和免疫复合物的破坏是这种疾病发展的重要因素。免疫耐受性的丧失会增加抗原负荷、T 细胞的过度作用、B 细胞抑制受损以及从 T 辅助细胞 1 (Th1) 到 Th2 的免疫反应转变受损，这会导致 B 细胞过度活跃并产生致病性自身抗体。近年来，对重症或对常规疗法无效的SLE病例的治疗引起了广泛关注，因此许多研究人员开发了几种针对SLE的靶向疗法，例如抗CD 20和CD 22抗体以及存在于B淋巴细胞中的BAFF抑制剂。 Rituximab抗CD 20抗体靶点已被临床证明能够改善SLE的严重程度，而其他靶向疗法的有效性仍在研究中。
分析高压氧气后成骨细胞中单链DNA损伤
摘要：（1）背景：高压氧（HBO）暴露会诱导可能导致DNA损伤的氧化应激，在人外周血血液淋巴细胞或非人类细胞中已经观察到了DNA损伤。在这里，我们研究了高压条件对两个人类成骨细胞系的影响：原代人成骨细胞，HOB和成骨肿瘤细胞系SAOS-2。（2）方法：在实验性高压腔（4 ATA，100％氧，37℃和4 H）或假暴露（1 ATA，空气，37℃和4小时）中，将细胞暴露于HBO。DNA损伤在暴露于碱性彗星测定后直接，在暴露后24小时检查，并检测γH2AX+53BP1共定位双链断裂（DSB）灶和细胞凋亡。用QRT-PCR测量了参与抗氧化功能的TGFß-1，HO-1和NQO1的基因表达。（3）结果：碱性彗星测定法显示HBO 4小时后两个细胞系的DNA损伤水平显着升高，而DSB焦点类似于假。γH2AX分析表明，这两种细胞系的凋亡都略有增加。暴露后HO-1在HOB和SAOS-2中的表达增加表明在这些细胞中诱导了抗氧化反应。此外，暴露后4小时，在HOB细胞中TGF-ß1的表达受到负面影响。（4）结论：总而言之，这项研究表明成骨细胞对高压高氧的DNA损伤作用敏感，HBO诱导的DNA损伤很大程度上由单链DNA断裂组成，这些损伤迅速修复。
伽玛射线与物质的互动
伽玛射线与物质互动©M。Ragheb 6/13/2024 1。引言与物质相互作用的伽玛相互作用从屏蔽它们对生物物质的影响的角度很重要。它们被认为是电离辐射，其电子和核的散射导致产生含有负电子和正离子的辐射场。与物质相互作用的相互作用的主要模式是其光电和光核形式，康普顿散射和电子正电子对产生的照片效果。在较小的程度上，还会出现光合作用，瑞利散射和汤姆森散射。这些过程中的每一个都以不同的形式出现。可能会根据伽马光子的量子力学特性而发生不同类型的散射。电子正电子对可以在核和电子的场中形成。光电效应可以消除原子电子，而光核反应会从细胞核中淘汰基本颗粒。伽马射线在放射性同位素的衰减过程中发出。在宇宙尺度上，伽玛射线爆发（GRB）或磁铁产生可能影响太空旅行和探索的强烈伽马辐射场。此外，由于雷暴的结果，大气中的地面伽马射线闪光爆发（TGF）的爆发相对较高，并且并非来自地面上看到的伽马射线的相同来源。每月观察到大约15至20个这样的事件。伽玛射线气泡。2。伽马光子能量零休息质量（例如伽马光子）的粒子将具有：
单细胞谱系轨迹的重建以及上皮到间质转变期间命运多样性的识别
探索上皮 - 间充质转变（EMT）的复杂性揭示了各种潜在的细胞命运；然而，早期细胞状态差异为不同的EMT轨迹的确切时机和机制尚不清楚。通过单个细胞RNA测序研究这些EMT轨迹，由于需要为每次测量牺牲细胞，因此具有挑战性。在这项研究中，我们采用了最佳运输分析来重建MCF10A细胞系中TGF - β-诱导的EMT期间不同细胞命运的过去轨迹。我们的分析揭示了导致低EMT，部分EMT和高EMT状态的三个不同的轨迹。沿部分EMT轨迹的细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。 在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。 这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。 此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。 我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。 第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。 最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。
基于逻辑的机械机器学习高...
摘要 29 成纤维细胞是心脏损伤后细胞外基质沉积的重要调节剂。30 这些细胞在纤维化过程中对 31 环境刺激表现出高度可塑性的表型反应。在这里，我们测试候选抗纤维化药物是否以及如何 32 差异地调节心脏成纤维细胞表型的测量，这可能有助于确定 33 心脏纤维化的治疗方法。我们对用 13 种临床相关药物在 TGFβ 和/或 IL-1β 背景下治疗的人类 34 心脏成纤维细胞进行了高内涵显微镜筛选，35 测量了 137 个单细胞特征的表型。我们使用来自 36 高内涵成像的表型数据来训练基于逻辑的机械机器学习模型 (LogiMML) 用于 37 成纤维细胞信号传导。该模型预测了吡非尼酮和 Src 抑制剂 WH-4-023 如何分别减少 38 肌动蛋白丝组装和肌动蛋白-肌球蛋白应力纤维形成。验证了 39 LogiMML 模型预测 PI3K 部分介导 Src 抑制的影响，我们发现 40 PI3K 抑制可降低 41 人类心脏成纤维细胞中的肌动蛋白-肌球蛋白应力纤维形成和前胶原 I 的产生。在本研究中，我们建立了一种结合 42 基于逻辑的网络模型和正则化回归模型优势的建模方法，应用此 43 方法来预测介导药物对成纤维细胞的不同影响的机制，44 揭示了通过 PI3K 起作用的 Src 抑制是治疗心脏纤维化的潜在方法。45
人类原型多能干细胞通过内源性BMP5/7诱导分化为滋养细胞干细胞，而无需通过幼稚的状态过渡
原代人滋养细胞（TSC）和来自人类多能干细胞（HPSC）的TSC可以在体外对胎盘过程进行模拟。然而，HPSC与TSC的分化涉及的多能状态和因素对TSC的分化知之甚少。In this study, we demonstrate that the primed pluripotent state can generate TSCs by activating pathways such as Epidermal Growth Factor (EGF) and Wingless-related integration site (WNT), and by suppressing tumor growth factor beta (TGFβ), histone deacetylases (HDAC), and Rho-associated protein kinase (ROCK) signaling pathways, all without the addition of exogenous骨形态发生蛋白4（BMP4） - 我们称为TS条件的条件。我们使用时间单细胞RNA测序表征了此过程，以将TS条件与单独使用BMP4激活或与Wnt抑制结合使用的分化方案进行比较。TS条件始终产生一种稳定的增殖细胞类型，该类型紧密模仿了头三年的胎盘细胞增多质细胞，以内源性逆转录病毒基因的激活和缺乏羊膜表达为标志。这是在多个细胞系中观察到的，包括各种引发诱导的多能干细胞（IPSC）和胚胎干细胞（ESC）系。启动衍生的TSC可以在30多个通道中增殖，并进一步指定为多核合胞素粒细胞和跨性滋养细胞细胞。我们的研究表明，在TS条件下，引发HPSC与TSC的分化触发了TMSB4X，BMP5/7，GATA3和TFAP2A的诱导，而无需通过幼稚的
美沙酮改变了与人类皮质器官突触形成相关的转录程序
孕妇中的阿片类药物使用障碍（OUD）已成为美国的流行病。孕产妇OUD的药理干预措施最常见的是美沙酮，美沙酮是一种合成的阿片类镇痛药，可减轻与药物成瘾有关的戒断症状和行为。然而，美沙酮很容易积聚在神经组织中并引起长期神经认知后遗症的证据引起了人们对其对产前脑发育的影响的关注。我们利用人类皮质器官（HCO）技术来探测这种药物如何影响皮质生成的最早机制。用临床相关剂量的1μm美沙酮慢性处理的2个月大的HCO的大量MRNA测序持续50天，发现对美沙酮与突触的功能成分，潜在的细胞外基质（ECM）和纤毛相关的白沙酮有牢固的转录反应。共表达网络和预测蛋白 - 蛋白质相互作用分析表明，这些变化发生在协同中，以生长因子，发育信号通路和矩阵蛋白（MCP）的调节轴为中心。tgfβ1被鉴定为该网络的上游调节剂，并作为高度相互联系的MCP群的一部分，其中血小板传播1（TSP1）最为突出地下调，并表现出蛋白质水平的剂量依赖性降低。这些结果表明，皮质早期发育过程中的美沙酮暴露会改变与突触发生相关的转录程序，并且这些变化是通过功能调节ECM和纤毛中突触外分子机制而产生的。我们的发现提供了对美沙酮对认知和行为发展的推定作用的分子基础的新见解，以及改善母体阿片类药物成瘾的干预措施的基础。