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对EGFR TKIS批准的历史的审查
简单的摘要：在过去的几十年中，非小细胞肺癌的管理不断发展。虽然第二代或第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的使用优于第一代EGFR-TKI，但选择理想的药物取决于多种因素（药物可用性，医生舒适性，特定EGFR突变，存在脑转移等）。此外，进展时定义的随后疗法将依赖许多变量（疾病的程度，前线EGFR EGFR TKI产生，耐药机制等）。因此，定义最佳测序策略既是至关重要又具有挑战性的。在这篇综述中，我们提供了一个详细的摘要，内容列为支持使用或没有其他治疗方法的EGFR TKI的使用，在疾病进展时概述可用的选择，总结研究策略，并建议对具有常见EGFR突变患者进行治疗测序的方法。
发现PF-072220060，有效而有选择的CDK4抑制剂
分享决策：“我总是与他们进行讨论，您的目标是什么，因为即使我们的一些年长患者也许他们有一个重要的周年纪念日，他们想在几年或一些具有里程碑意义的活动中见面，他们需要尝试做到。所以，有些老年患者甚至想要：“啊，医生，我真的希望将其制作四到五年。我想在我的力量中竭尽所能。”因此，您总是与患者进行讨论。” （PH055）
NSCLC中ALK TKIS的电阻机制
抽象引入变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌（NSCLC）已成为一个独特的实体，具有越来越多的有效的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）。尽管显示出持久的反应和有希望的存活率，但随之而来的抵抗力。这是来自世界各地的ALK指导疗法的ALK阳性NSCLC患者的最大一系列重复活检。使用基因组学和组织学的组合方法，我们描述了所遇到的各种抗性机制的光谱。方法这是一项横断面研究，募集了在任何线ALK TKI上进展并经历了重复的活检，然后通过下一代测序（NGS）进行了基因组测序。招募了32名ALK阳性NSCLC患者在TKI上进行的结果。中位年龄为53岁（范围：36 - 75岁），男性偏爱（男性：女性1.3：1）。二十七个（84.4％）案件具有额外的电阻机制。其中18个具有靶向ALK的改变，其中L1196M守门员突变是最常见的，在11例中，在3例中进行了G1202的变化。在9例中检测到脱靶的改变，最常见的是TP53突变，在8例中，KRAS突变在4例中，在3例中遇到了扩增。证明了四名患者进行了ALK融合和耐药机制的顺序NGS测试和等位基因频率变化。已提供了16例患者，尚未达到劳拉替尼治疗，尚未达到中值的无进展生存期。结论这是最大的系列，描绘了迄今为止单个中心的ALK抗性机制。展示ALK TKI抗性的太空行走研究
试验观察：酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与免疫疗法的结合
摘要 过去几十年来，靶向治疗在临床中的应用包括但不限于抑制多种促肿瘤信号的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI 可分为 (i) 直接靶向癌细胞的药物、(ii) 使血管生成正常化或 (iii) 影响血液谱系细胞的药物。然而，基于此定义对 TKI 进行明确区分受到以下事实的限制：许多旨在抑制癌细胞的 TKI 也会对正在发现的免疫细胞产生影响。此外，最初设计用于靶向血液癌症的 TKI 对同一血液谱系的健康细胞表现出生物活性。TKI 已被描述为改善免疫识别和癌症免疫监视，为将 TKI 与免疫疗法相结合提供了科学基础。事实上，TKI 与免疫疗法的结合在临床前模型和临床试验中显示出协同作用，一些使血管生成正常化的 TKI 与免疫检查点阻断抗体的组合已被 FDA 批准用于癌症治疗。然而，需要改进对适当药物组合的识别以及最佳剂量和时间安排，以便在癌症治疗方面取得切实进展。本试验观察总结了将 TKI 与各种免疫治疗策略相结合治疗癌症患者的活跃临床试验。
1 线布加替尼治疗后 2 线 ALK TKI 治疗的真实结果 ...
• 间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有 NSCLC 病例的 5%。1,2 • ALK + NSCLC 的靶向治疗包括第一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 克唑替尼，以及包括布格替尼在内的下一代 ALK TKI。3 • 在 III 期 ALTA-1L 试验中，布格替尼作为 ALK + NSCLC 患者的一线 (1L) 治疗表现出优于克唑替尼的临床疗效。4 • 一项回顾性、非干预性跨国研究先前报告了 1L 布格替尼后的真实世界结果，结果显示，接受 1L 布格替尼治疗，随后接受 ALK TKI 治疗的患者获得了长期的临床益处。 5 • 本分析评估了其他亚组，包括在 ALTA-1L 试验中停用 1L 布格替尼后按对 1L 布格替尼的反应分层的亚组。
在CML结合表观遗传药物的情况下，对TKI的治疗作用的综述
慢性髓样白血病是影响白细胞的骨髓的恶性肿瘤。有充分的证据表明，疾病进展，治疗反应以及CML患者的总体临床结果受到其他遗传和表观遗传异常的积累的影响，而不仅仅是BCR/ABL1癌蛋白。遗传和表观遗传因素影响了CML治疗策略的有效性。靶向的药物称为酪氨酸激酶抑制剂，在过去的20年中，CML患者的长期存活率显着提高。与早期的化学疗法治疗相比，这些药物彻底改变了CML治疗，并使大多数人的寿命更长。，尽管包括CML在内的许多癌症中，表观遗传抑制剂的活性受到了破坏，但是当与TKI结合使用时，它们可能会为治疗CML细胞提供潜在的治疗策略。正在研究酪氨酸激酶抑制剂及其抗性的表观遗传学，特别关注用于治疗CML的伊马替尼。此外，已经讨论了与TKIS结合使用表观遗传药物的使用。对TKIS的抵抗仍然是治愈疾病的问题，需要开发新疗法。这项研究的重点是参与CML发病机理和肿瘤细胞对TKI的表观遗传途径，这两者都有助于白血病克隆的突破和增殖。
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合放射疗法对肾细胞癌脑转移的治疗效果
根据 2020 年估计的新增癌症病例，肾癌是第八大癌症类型 ( 1 , 2 )。男性确诊人数 (44,120 人) 是女性 (29,700 人) 的两倍 ( 2 )。肾细胞癌 (RCC) 是主要类型，占肾癌的 85% ( 2 , 3 )。RCC 细分为透明细胞 RCC 和非透明细胞 RCC 组织学亚型。透明细胞 RCC (ccRCC) 占 RCC 的 75% ( 4 )。大约三分之二的 RCC 患者（疾病局部且主要接受手术治疗）的 5 年生存率为 93% ( 2 )。这些患者中约 50% 会出现复发 ( 5 )。三分之一的 RCC 患者在诊断时有转移性疾病的证据 ( 2, 6 )。区域扩散患者的 5 年生存率为 70%，而远处转移患者仅为 12% ( 2 )。转移性 RCC 的治疗包括免疫调节、分子靶向和免疫检查点抑制剂等进展。这些药物改善了转移性 RCC 的治疗效果，2008 年至 2017 年死亡率每年下降 1% ( 2 , 7 )。大约 4–17% 的 RCC 患者会出现脑转移，其中约 50% 的患者出现多发性病变 ( 5 , 8 , 9 )。未经治疗的脑转移性 RCC 患者的中位生存期约为 3.2 个月 ( 10 )。包括 RCC 在内的任何原发部位脑转移的治疗都涉及手术和放射治疗 ( 10 , 11 )。手术主要用于治疗局限性脑部疾病 ( 12 )。多发性脑损伤通常用 WBRT 治疗（10、12、13）。虽然 RCC 病理被认为具有放射抗性，但 WBRT 已显示出略微改善的局部控制率（高达 60%）和 3 至 7 个月的中位生存期（9、14、15）。另一方面，SRS 报告的局部控制率要好得多，从 83% 到 96%，中位生存期在 9.5 至 13 个月之间（5、16-22）。在 SRS 中添加 WBRT 对控制远处脑部疾病没有帮助（16、23）。对比研究未报告联合治疗相对于单独使用 SRS 有任何生存优势（24、25）。因此，治疗模式随着时间的推移发生了变化，更多地使用 SRS 代替 WBRT，并且添加全身治疗已显示出 RCC 和脑转移瘤患者的生存率提高（26）。已批准用于治疗 mRCC 的分子靶向药物主要针对两个靶点：与血管生成相关的血管内皮生长因子 (VEGF) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR)，后者是细胞增殖的关键成分，已知可上调缺氧诱导因子 (HIF) 的表达 ( 27 )。自 2005 年以来，FDA 批准了几种抑制这两个因子之一的新型药物用于治疗 mRCC，称为 VEFGR 抑制剂和 mTOR 抑制剂；此外还有免疫治疗药物 ( 7 , 27 – 29 )。
TP53 同时突变对晚期非小细胞肺癌 EGFR-TKI 和 ALK-TKI 靶向治疗的预后价值：荟萃分析
本研究纳入了15例EGFR/ALK基因突变的肺癌患者，其中1342例患者诊断为EGFR或ALK突变的晚期NSCLC（IIIB/IV/复发期），并接受了标准化的EGFR-TKI或ALK-TKI靶向治疗。大多数研究（11/15）的基因检测技术为二代测序（NGS），并进行了全基因组分析。其中，除Tsui DWY等[43]的研究采集血液样本进行基因检测外，14项研究使用组织样本进行基因检测[26-29,34-35,41-49]。在研究类型方面，Aisner等[26]和Tsui DWY等[43]的研究为前瞻性研究，Christopoulos P[47]的研究为前瞻性和回顾性研究，其余13项研究均为回顾性研究。至于生存结果，15 项符合条件的研究分为 3 个数据集：3 个为 PFS [ 46-48 ]，3 个为 OS [26-
费城染色体阳性和 Ph 样 ALL
您可能会遇到以下副作用：• TKI 引起的血细胞计数低、异常出血和疼痛• TKI 引起的肌肉、骨骼和关节疼痛• TKI 引起的液体潴留• TKI 引起的心律改变、血管狭窄和血栓•皮肤瘙痒、头痛和疲劳•化疗引起的恶心、呕吐和食欲不振•白细胞减少引起的感染
酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼的剂量优化策略用于慢性髓样白血病：从临床试验到
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓样白血病（CML）的治疗前景明显改变。这种创新可以延长患有CML的患者的长期生存。但是，长期暴露于TKI的伴随着各种不良事件（AE）。后者会影响CML患者的生活质量和依从性，并可能导致严重的疾病进展（甚至死亡）。最近，越来越多的CML患者开始采用剂量优化策略。剂量优化可以在整个治疗的各个阶段考虑，其中包括减少剂量和停用TKIS治疗。通常，在维持分子反应的前提下，TKI剂量的减少被认为是减少AE和改善生活质量的重要措施。此外，对于大约一半的最佳反应和更长的TKI治疗持续时间，TKIS治疗的停用是可行且安全的。本综述主要关注伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼在CML临床试验和现实生活环境中的最新研究。我们将新诊断的患者或最佳反应或改善AE的剂量降低为无治疗缓解的前奏（TFR）或无法停用TKIS治疗的患者的维持治疗。此外，我们还专注于停产TKIS疗法和实现TFR的第二次尝试。