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RET 激酶在癌症靶向治疗中的改变
摘要 转染过程中重排 (RET) 基因编码蛋白酪氨酸激酶。在多种癌症中都发现了由点突变和基因融合引起的 RET 改变。RET 融合导致致癌激酶的异常表达和激活，而在人类癌症中发现的 RET 点突变中只有少数是已知的致癌驱动因素。早期对 RET 靶向治疗的研究利用了具有 RET 抑制剂活性的多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。这些多靶点 TKI 通常会导致高级别不良事件，并且容易受到守门人突变引起的耐药性的影响。最近，开发了两种强效且选择性的 RET TKI，即 pralsetinib (BLU- 667) 和 selpercatinib (LOXO-292)。临床试验中观察到这些选择性 RET 抑制剂对不同类型的癌症中多种形式的 RET 变异具有较高的反应率，表明携带这些 RET 病变的人类癌症具有 RET 依赖性。Pralsetinib 和 selpercatinib 可有效抑制 RET V804L/M 守门突变体。然而，已发现在溶剂前沿 RET G810 残基处导致对 pralsetinib 或 selpercatinib 产生抗性的适应性突变，这表明需要开发下一代 RET TKI。
EGFR 外显子 20 插入的晚期肺腺癌患者在接受 mobocert 治疗后出现进展，可从高剂量呋莫替尼治疗九个月中获益
在过去十年中，由于一代又一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发，表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗发生了革命性的变化 (1,2)。然而，EGFR 外显子 20 插入 (EGFR 20ins) 占所有 EGFR 突变 NSCLC 病例的约 10%，不太可能从这些已获批的 EGFR-TKI 中获益 (3)。幸运的是，针对 EGFR 20ins NSCLC 的治疗已取得重大进展 (4)。2020 年，两种新药 mobocertinib 和 amivantamab 已获批用于治疗这一特定适应症。然而，与针对典型 EGFR 突变的 EGFR-TKI 相比，这些药物的疗效相当中等，在这种情况下需要其他更有效的抗癌药物。本文介绍了一例 EGFR 20ins 晚期腺癌患者，该患者之前使用 mobocertinib 治疗失败，但从第三代 EGFR-TKI furmonertinib 的高剂量治疗中获益。该病例可能为 EGFR 20ins 的 NSCLC 患者提供一种替代治疗方法。我们根据 CARE 报告清单（可访问 https://atm.amegroups.com/article/view/10.21037/atm-22-1167/rc）撰写了以下文章。
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期
道尔顿学报 - RSC 出版
它们通过可逆的 ATP 竞争机制在细胞内与受体结合发挥作用。5 – 7 对伊马替尼的耐药性促使人们开发新的 TKI，例如尼洛替尼，它的药效大约是伊马替尼的 30 倍，并且具有三氟甲基，可增加与活性位点的范德华 (wdW) 相互作用。8 尼洛替尼可以规避 33 种临床相关的伊马替尼耐药突变中的 32 种。考虑到伊马替尼和尼洛替尼与顺铂联合使用时表现出协同抗肿瘤作用，本研究的关键概念是将 TKI 的抑制作用与顺铂的抗癌特性结合起来，通过设计和合成在一个独特分子中包含 Pt(II) 支架（即顺铂）和 TKI（即尼洛替尼和伊马替尼）的 Pt(IV) 物种。
新辅助针对可切除的EGFR突变非小细胞肺癌的靶向治疗：当前状态和未来考虑
表皮生长因子受体（EGFR） - 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗已成为EGFR突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的护理标准，基于改善的预后和与化学疗法相比降低毒性。鉴于EGFR-TKI在EGFR突变的高级NSCLC中的治疗潜力，几个学者探索了EGFR-TKI在EGFR-突出可切除的NSCLC患者中术前使用EGFR-TKI的价值。 然而，新辅助治疗EGFR突变的可切除NSCLC的靶向治疗目前仍处于起步阶段。 在这次微型审查中，我们总结了有关新辅助EGFR-TKIS针对可切除的EGFR-EGFR突变的NSCLC的靶向疗法的当前证据，并专注于讨论通过基于EGFR-TKIS基于基于EGFR-TKIS的多二二偶像治疗的治疗可切除的EGFR突破性患者的潜在临床策略。鉴于EGFR-TKI在EGFR突变的高级NSCLC中的治疗潜力，几个学者探索了EGFR-TKI在EGFR-突出可切除的NSCLC患者中术前使用EGFR-TKI的价值。然而，新辅助治疗EGFR突变的可切除NSCLC的靶向治疗目前仍处于起步阶段。在这次微型审查中，我们总结了有关新辅助EGFR-TKIS针对可切除的EGFR-EGFR突变的NSCLC的靶向疗法的当前证据，并专注于讨论通过基于EGFR-TKIS基于基于EGFR-TKIS的多二二偶像治疗的治疗可切除的EGFR突破性患者的潜在临床策略。
癌症
摘要：有效的，有效的，RET选择性的酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）pralsetinib和selpercatinib对RET V804L/M Gatekeeper突变体有效，但是，在Solvent RET G810残基上引起抗性的Ret ret ret ret the Spece的适应性突变，可引起Solvent RET G810残基的抗性。在EGFR和ALK驱动的NSCLC中也可以看到，KRAS和MET的同时存在放大的增长可能代表了直接抑制的其他逃避机制。在这篇综述中，我们总结了有关RET融合的实际知识，重点关注NSCLC的融合，这是批准的RET抑制药物的主要临床试验结果，并特别关注了选择性TKI的最新成果，并在经验预期的临床前关于抵抗力机制和有关假设和可行药物的抗药性机制和建议的临时证据和建议的策略和策略均不相同。
酪氨酸激酶抑制剂对...的免疫学影响
摘要：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的获得性耐药限制了抗肿瘤作用的持续时间，并损害了致癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存。目前，人们对TKI在整个治疗期间（包括药物敏感期和耐药期）的免疫调节能力知之甚少。本综述旨在全面探索NSCLC在TKI治疗过程中肿瘤微环境（TME）的动态变化。回顾了医疗健康数据库中与NSCLC相关的先前临床和临床前研究。在反应期，细胞毒性免疫细胞在TME中聚集并有助于形成炎症微环境。在耐药期，免疫抑制细胞的数量增加，免疫检查点蛋白的表达也增加，这是肿瘤进展的关键机制。多项研究探索了靶向治疗和免疫治疗的联合应用，初步数据显示了有争议的结果。 EGFR TKI和免疫检查点抑制剂（ICI）的亚组选择标准和毒性特征仍需进一步研究证实。目前，相对于ICI在肺癌治疗中的革命性效果，针对其他免疫细胞、细胞因子和相关通路的药物仍未得到充分研究。未来，应在精心设计的异种移植模型和临床试验中进一步研究精确选择的联合治疗方案。
酪氨酸激酶抑制剂作为肝细胞癌过继性 T 细胞治疗的潜在增敏剂
肝细胞癌（HCC）是全球范围内高发的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗选择。靶向药物是肝细胞癌全身治疗的首选。免疫治疗是包括HCC在内的恶性肿瘤全身治疗的突破。但单独的靶向治疗或免疫治疗效果不佳，对部分HCC患者的生存获益有限。研究证明酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对肿瘤微环境和免疫反应有调节作用，是免疫治疗的潜在增敏剂。在此，使用TKI和免疫治疗的联合治疗已被探索并被证明可以提高治疗的效果。作为一种有效的免疫治疗方法，实体瘤中的过继T细胞治疗需要提高肿瘤的浸润和杀伤活性，这可以通过与TKI联合使用来实现。
使用小分子酪氨酸激酶抑制剂和依维莫司治疗后 HPV16 阳性和阴性鳞状细胞癌中的 FGF 表达
摘要。背景：针对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的靶向治疗受到广泛研究。在 HNSCC 中检测到了属于成纤维细胞生长因子 (FGF) 家族的基因的不同突变。在本研究中，我们使用人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性和阴性 SCC 系，在体外检查了用小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和雷帕霉素机制靶点抑制剂 (mTOR) 治疗后 FGF1 和 FGF2 的表达。材料和方法：将两种人类 HPV 阴性细胞系 (UMSCC-11A/-14C) 和一种 HPV 阳性细胞系 (CERV196) 的细胞与 20 μmol/l 厄洛替尼、吉非替尼、尼洛替尼、达沙替尼或依维莫司孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖，通过夹心酶联免疫吸附试验评估 FGF1 和 FGF2 的蛋白质浓度。为了进行统计分析，将结果与未处理的 HPV 阴性 SCC 细胞的结果进行比较。结果：在三种测试细胞系中均检测到 FGF1 和 FGF2。测试的 TKI 在前 24 小时内显着（p<0.05 降低）UMSCC-11A 细胞系中的 FGF1 表达。在之后的时间点，测试的 TKI 和依维莫司显着（p<0.05）增加了 HPV 阴性和阳性癌细胞系中的 FGF1 和 FGF2 表达。在 HPV 阳性细胞系中效果更强。结论：FGF 信号传导的改变被认为是