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社论：抗病毒先天免疫传感，调节和病毒免疫逃避的社区系列：II卷
先天免疫是细胞宿主对病毒感染的前线防御。它采用模式识别受体（PRR）来检测被公认为“病原体相关的分子模式”的病毒核苷酸（PAMPS）（1，2）。关键的RNA感应PRR包括Toll样受体（TLR），视黄酸诱导型基因I（RIG-I）样受体（RLR），点头样受体（NLRS），C-Type型乳糖素受体（CLR），蛋白酶R（Protinase r（pkr）蛋白酶R（pkr）和2级 - 5-5-5许多其他（3，4）。此外，DNA感应PRR包括环状GMP-AMP合酶（CGAS），干扰素γ-诱导蛋白16（IFI16），DDX41等（5，6）。Following the detection of speci fi c viral PAMPs, PRRs trigger the activation of intracellular signaling cascades, ultimately leading to the induction of type I interferons (IFNs), pro-in fl ammatory cytokines, and antiviral genes through the activation of interferon regulatory factor 3 (IRF3) and nuclear factor kappa B (NF- k B) ( 2 ).这些过程不仅抑制病毒传播，还可以激活适应性免疫系统（2）。然而，病毒已经制定了许多策略来规避宿主先天的免疫防御，从而使其能够坚持并建立持续的感染。因此，了解抗病毒先天免疫和病毒免疫逃避策略的机制仍然是先天免疫领域内研究的焦点。先天免疫系统通过检测病毒PAMP并激活各种抗病毒信号通路，在防御病毒和其他病原体中起着至关重要的作用。该研究主题“抗病毒先天免疫传感，调节和病毒免疫逃避：第二卷”重点介绍了14项最近的研究，这些研究研究了宿主中抗病毒先天免疫感应和调节的机制，并总结了病毒式使用的先天免疫逃避策略。这些途径必须精确调节以实现有效的抗病毒反应，而
一种新型的选择性脾脏酪氨酸激酶抑制剂SKI-O-703（Cevidoplenib）在鼠模型中改善狼疮肾炎和血清诱发的关节炎
抽象脾酪氨酸激酶（SYK）通过传输免疫受体触发的信号在B细胞和先天炎症细胞的激活中起关键作用。SYK的失调活性与抗体介导的自身免疫性疾病的发展有关，包括全身性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎，但SYK抑制对此类疾病的影响仍尚未得到充分评估。我们开发了一种新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-592及其口服生物可利用盐形式，Ski-O-703（Cevidoplenib）。检查了SKI-O-703对自身免疫性阶段的新西兰黑/白鼠SLE进展的功效，并用Ski-O-703口服了16周。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。 在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。 通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。 这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。关键词：系统性红斑狼疮，脾脏酪氨酸激酶，Syk抑制剂SKI-O-703，自身免疫性疾病缩写：7-AAD：7-氨基氨基氨基霉素D； AB：抗体； APC：Allophycocyanin; AutoAB：自动抗体； BAFF：TNF家族的B细胞激活因子； BCR：B细胞受体； BM：骨髓； DSDNA：双链DNA； FITC：异硫氰酸荧光素； GC：生发中心； H＆E：苏木精和曙红； IG：免疫球蛋白； ITAM：基于免疫受体酪氨酸的活化基序； KSTA：K/BXN血清转移关节炎； LN：淋巴结； LPS：脂多糖； mAb：单克隆抗体； MPK：毫克每公斤体重；点头：非肥胖糖尿病； PAS：周期性酸 - chiff； PE：PhycoeryThrin; PERCP：Peridinin叶绿素； RA：类风湿关节炎； SLE：全身性红斑狼疮； Syk：脾酪氨酸激酶； TCR：T细胞受体； TFH：滤泡辅助辅助剂T; TLR：Toll样受体； TNF：肿瘤坏死因子。
跨国免疫：免疫受体和下游信号在动物和植物细胞死亡中的作用
植物和动物都具有精致的先天免疫系统，以打击微生物攻击。在这些多细胞真核生物中，先天免疫意味着存在细胞表面受体和能够检测危险信号的细胞内受体，称为危险信号，称为损伤相关的分子模式（DAMP）和与病原体相关的分子模式（PAMP）。膜相关的模式识别受体（PRR），例如收费受体（TLR），C型凝集素受体（CLR），受体样激酶（RLKS）（RLKS）和受体样蛋白（RLP），这些蛋白质（RLP）由这些有局部的细胞造成的构造与触发式抗衡的抗态性形式相关性，以使其具有触发性的抗衡作用。 死亡。细胞内，动物核苷酸结合和寡聚结构域（NOD）样受体或植物核苷酸结合结构域（NBD） - 含有亮氨酸富集重复剂（NLRS）免疫受体可能检测到host的效果细胞的病原体被疫苗的病原体被劫持免疫信号壳体。有趣的是，在宿主与入侵者之间的共同进化过程中，已经选择了关键的跨国细胞死亡信号大分子NLR-复合物，例如哺乳动物中的炎症和最近在植物中发现的抗抗性。在这两种情况下，位于感染部位的调节细胞死亡构成了阻断病原体扩散并保护整个生物免受入侵的非常有效的均值。本综述旨在描述动物和植物的免疫机制，主要集中于细胞死亡信号通路，以突出显示最新的进展，这些进步可以在一侧或另一侧使用，以识别免疫受体对入侵模式的缺失信号元素，诱导抗辩或危险信号传播到其他细胞之间的信号元素。尽管对植物免疫的了解较低，但这些生物具有某些优势，可以更容易地识别信号事件，调节器和细胞死亡的执行者，然后可以直接利用这些信号事件，用于作物保护目的，也可以通过医学研究类比。
2025; 15（9）：3943-3960。 doi：10.7150/thno.102775研究论文通过抑制微型
背景：糖尿病性视网膜病（DR）是威胁性糖尿病的微血管并发症。慢性炎症和内皮功能障碍是疾病发病机理中的关键因素。因此，为减少视网膜炎症而开发的干预措施预计将对DR的预防和治疗有益。在本研究中，我们开发了一类具有有效抗炎活性的无药肽的纳米杂化剂，并研究了其在氧气诱导的视网膜病变（OIR）小鼠模型和链蛋白酶（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中治疗DR的治疗功效。方法：六肽被用于修饰金纳米颗粒以形成基于药物的基于药物的纳米杂交（P12）。然后，我们检查了p12在HUVEC和BV2细胞中的理化特性和抗炎活性，并确定了这种新型生物活性的关键氨基酸。应用玻璃体内和恢复轨道注射以确定P12的最佳视网膜输送途径。使用OIR模型和STZ诱导的糖尿病模型研究了p12治疗DR的治疗功效。通过免疫组织化学和流式细胞仪分析，我们确定了在视网膜中内化p12的主要细胞。 此外，还使用体外实验来探索p12抗炎活性的基本分子机制。 结果：我们发现P12在HUVEC和BV2细胞中均表现出有效的抗炎作用。 此外，可以通过玻璃体内注射有效地将p12有效地输送到视网膜。通过免疫组织化学和流式细胞仪分析，我们确定了在视网膜中内化p12的主要细胞。此外，还使用体外实验来探索p12抗炎活性的基本分子机制。结果：我们发现P12在HUVEC和BV2细胞中均表现出有效的抗炎作用。此外，可以通过玻璃体内注射有效地将p12有效地输送到视网膜。玻璃体内注射的p12显着改善了早期DR症状，包括STZ诱导的糖尿病小鼠的血管泄漏和周细胞损失。它还抑制了OIR小鼠的病理新生血管形成和视网膜出血。重要的是，我们发现玻璃体内注射的p12主要由小胶质细胞和内皮细胞吸收，从而导致视网膜内皮炎症和DR动物模型中的小胶质细胞激活减少。机理研究表明，p12在内皮细胞和小胶质细胞中都有效抑制了几种TLR4下游信号通路，例如NF-κB，JNK和P38 MAPK。这种效应是由于p12在阻止内体TLR信号转导的内体酸化过程中的能力。结论：我们的发现表明，局部注射经过适当设计的，无药，基于肽的纳米杂交可以作为治疗DR的安全有效的抗炎纳米医学。
单核细胞募集的治疗性抑制可防止检查点抑制剂诱导的肝炎
抽象的背景检查点抑制剂诱导的肝炎（CPI-HEPATIS）是扩大CPI在癌症免疫疗法中使用CPI的新问题。在这里，我们开发了一种小鼠模型来表征CPI-肝炎的机制，并以治疗方法靶向推动这种病理学的关键途径。方法C57BL/6野生型（WT）小鼠用Toll-like受体（TLR）9激动剂（TLR9-L）进行肝启动，结合抗胞毒性T型T型脂肪毒素T型脂肪蛋白抗原-4（CTLA-4）以及抗抗细胞buffered sarine sarine sarine sarine sarine sarine sarine sarine 1（pd-1（pd-1）（pd-1（pd-1）控制长达7天。流式细胞仪，组织学/免疫荧光和信使RNA测序用于表征肝髓样/淋巴样子群和炎症。通过血浆丙氨酸转氨酶（ALT）和细胞角蛋白-18（CK-18）测量评估肝细胞损伤。在RAG2 - / - 和CCR2 RFP/RFP转基因小鼠中进行了CPI-肝炎的体内研究，并遵循抗CD4，抗CD8或Cenicriviroc（CVC; CVC; CCR2/CCR2/CCR5拮抗剂）治疗。结果CPI与TLR9-L诱导的肝脏病理的共同给药非常类似于人类疾病，随着颗粒酶B + perforin + CD8 + CD8 + T细胞和CCR2 +单核细胞的浸润和聚类增加，治疗后7天。这伴随着围绕这些簇，Alt和CK-18血浆水平升高的凋亡肝细胞。肝RNA测序鉴定出关键信号通路（JAK-STAT，NF-κB）和细胞因子/趋化因子网络（IFNγ，CXCL9，CCL2/ CCR2）是CPI-肝炎的驱动因素。使用此模型，我们表明CD8 + T细胞介导了实验性CPI-HEPATIS中的肝细胞损伤。然而，它们的肝募集，聚类和细胞毒性活性取决于CCR2 +单核细胞的存在。在CCR2 RFP/RFP小鼠中不存在肝单核细胞募集，而CCR2通过CVC治疗在WT小鼠中抑制CCR2能够防止发展并逆转实验性的CPI-肝炎。结论这种新建立的小鼠模型为CPI-肝炎的体内机械研究提供了一个平台。使用该模型，我们证明了肝脏抑制性CCR2 +单核细胞与组织损害CD8 + T细胞相互作用在CPI-肝炎发病机理中的核心作用，并突出了CCR2抑制作用作为一种新型的治疗靶标。
PD- L1/TLR7双靶向纳米抗体
摘要 背景 多种肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法不敏感。Toll 样受体 (TLR) 建立了先天免疫和适应性免疫之间的联系，可以帮助 T 细胞活化并作为联合用药增强 ICB 疗法的有希望的靶点。在此，我们旨在通过开发 PD-L1/TLR7 双靶向纳米抗体-药物偶联物 (NDC) 来提高抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 疗法的疗效，此偶联物基于我们开发的 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂。方法 通过噬菌体展示筛选获得 PD-L1 纳米抗体，并通过 T 细胞活化生物测定、体内成像和定量生物分布研究进行鉴定。在不同的先天细胞模型中评估了 TLR7 激动剂的免疫激活和 PD-L1 诱导。我们通过化学偶联 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂构建了 PD-L1/TLR7 双靶向 NDC。通过几种鼠或人源化实体瘤模型评估抗肿瘤作用。结合免疫表型、免疫细胞耗竭、肿瘤再攻击、RNA测序和PD-L1缺陷模型来确定NDCs功能的机制。根据PD-L1水平的多器官变化评估NDCs体内行为的动态。结果筛选出的PD-L1纳米抗体具有肿瘤靶向和减轻T细胞免疫抑制的特征。TLR7激动剂诱导广泛的先天免疫反应和抗原呈递细胞（APC）的肿瘤内PD-L1表达，其抗肿瘤作用依赖于肿瘤内递送。TLR7激动剂和PD-L1纳米抗体的组合激活了先天和适应性免疫并上调PD-L1相关的信号通路。 TLR7激动剂与PD-L1纳米抗体偶联形成双靶点NDC，在热肿瘤、冷肿瘤、早期及晚期肿瘤模型中发挥协同抗肿瘤作用，且安全性良好，重塑肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫记忆，CD8+T细胞和自然杀伤细胞是NDC发挥功能的主要效应细胞。
TAP 实验室阿波罗计划.pdf - 空间系统司令部
摘要：空间系统司令部邀请工业界、学术界和其他各方通过阿波罗计划合作推进空间领域意识的进步。第一个为期三个月的创新周期于 10 月 26 日在 SSC 新开设的位于科罗拉多斯普林斯的空间领域意识工具、应用和技术 (TAP) 实验室启动。详细信息和在线申请可在 www.sdataplab.org 上找到。科罗拉多州科罗拉多斯普林斯——空间系统司令部 (SSC) 是美国太空军 (USSF) 负责获取、开发和交付弹性太空能力的战地司令部，现正在接受其首届阿波罗计划队列的申请。详细信息和在线申请可在 www.sdataplab.org 上找到。阿波罗计划是一个自愿的协作技术加速器，它将美国公司、大学附属研究中心 (UARC)、联邦资助的研究和开发中心 (FFRDC)、行业专家和太空部队守护者聚集在一起，以解决空间领域意识方面的关键挑战。在 SSC 新开设的空间领域感知工具、应用和技术 (TAP) 实验室中，双方通过三个月的创新周期促进合作。第一轮创新周期于 10 月 26 日开始。填补空间领域感知方面的空白是国防部的首要任务。SSC TAP 实验室负责人肖恩·P·艾伦少校表示，阿波罗计划旨在通过为工业界、学术界和政府提供工具和数据丰富的“沙盒”来快速填补这些空白，以快速制定、测试和验证解决方案。艾伦说：“每个创新周期都针对技术水平就绪度 (TLR) 为 4 或以上的解决方案，这些解决方案旨在解决提前提供给每个群体的特定挑战陈述。”阿波罗计划第一批任务的挑战陈述涉及太空发射监管、物体识别和决策工具，具体如下：太空发射监管：使用未分类的新数据、融合和分析技术（地震、电离层、次声波、GPS 遥测、射频、中微子等），在几秒钟内探测到太空发射。探测到发射后，预测上升轨迹、中间轨道和最终轨道。将这些预测提供给空间领域感知传感器，作为在几秒到几分钟内重新捕获和跟踪运载火箭的“提示”。对这项技术的投资是合理的，因为商业空间领域感知企业不存在发射检测或早期“提示”能力。这种能力
用基于CD40的嵌合受体的工程T细胞为...
背景我们最近提供了概念概念，表明使用T细胞使用T细胞的T细胞疗法（TCR） - 基因疗法表达靶向突变体KRAS G12D的TCR可以介导患有泛蛋白癌患者转移性疾病的回归。1然而，其他患者的TCR-Gene治疗没有效率，因此需要增强T细胞活性的策略。在一些接受TCR基因治疗治疗的患者中，工程的T细胞通常会持续存在于患者中，这表明T细胞最终失去了介导耐用肿瘤退化所需的效力。来自共刺激受体的信号可以驱动有效的T细胞反应，但这些信号可能缺失或不足，在肿瘤微环境（TME）中。CD40是在抗原呈递细胞（例如B细胞，DCS和巨噬细胞）表面上发现的有效的成量蛋白，在激活这些细胞类型中起着重要作用，但是T细胞通常不表达CD40，除非激活后短暂地表达CD40。因此，我们假设CD40或CD40嵌合受体的过表达可以提高抗肿瘤T细胞功能时CD40通过激动剂抗CD40抗体（CDX-1140，CellDEX Therapeutics）参与。测试这一点的方法，我们设计了与KRAS G12D反应性TCR共表达的CD40非抗原嵌合受体（NACRS）。我们的CD40 NACR包含融合到跨膜和细胞质结构域的CD40的外元结构域，这些结构域衍生自10个不同的受体家族（例如IL-2R，TLR，TNF等）。但是，包括野生型CD40在内的一些基于CD40的受体在体外有效地增强了肿瘤细胞系的杀死。评估CD40 NACR的功能的结果，我们用抗CD40抗体刺激T细胞，并针对磷酸化-STAT5或效应细胞因子（如IFN-G和TNF）进行了细胞内染色。我们通过与胰腺癌和结直肠癌细胞系共同培养CD40 NACR的体外杀死能力，表达HLA-C*08：02和KRAS G12D。尽管有一些受体的生物化学活性证据，但大多数CD40 NACR并未显着增强T细胞对测试癌细胞系的体外杀伤能力。令人惊讶的是，在没有抗CD40抗体的情况下可以看到其中一些受体的增强效力，这表明内源性CD40L表达可能有助于增加T细胞效应子功能。总体而言，我们的研究强调了CD40基因工程增强收养细胞疗法的潜力。我们的铅基于CD40受体的其他表征正在进行中。
2023; 13（12）：4166-4181。 doi：10.7150/thno.85843研究论文可爱素介导的尖峰纳米颗粒的胞质递送增强抗肿瘤免疫
理由：尽管基于新抗原的癌症疫苗在各种实体瘤中表现出了希望，但已有有限的免疫反应和晚期疾病患者的临床结局有限。新抗原和佐剂的胞质转运是激活细胞内收费受体（TLR）和交叉表现到新抗原特异性CD8 + T细胞所必需的，但仍然是一个重大挑战。Methods: In this study, we aimed to develop a virus-like silicon vaccine (V-scVLPs) with a unique spike topological structure, capable of efficiently co-delivering a hepatocellular carcinoma (HCC)-specific neoantigen and a TLR9 agonist to dendritic cells (DCs) to induce a robust CD8 + T cell response to prevent orthotopic tumor 生长。我们通过检查动物模型中的肿瘤生长和生存时间，并分析肿瘤微环境（TME）中的肿瘤浸润CD8 + T细胞和细胞因子反应来评估V-SCVLP的抗肿瘤功效。为了评估V-SCVLP与HCC中α-TIM-3结合使用的协同功效，我们使用了原位HCC小鼠模型，肺转移模型和肝切除术后肿瘤的补偿模型。结果：我们发现V-SCVLP可以通过小窝素介导的内吞作用有效地将肝细胞癌（HCC）特异性新抗原和TLR9激动剂共同分配给DCS。这种先进的递送策略导致V-SCVLP的有效淋巴结排干，以激活淋巴样DC成熟，以促进稳健的CD8 + T细胞和中央记忆T细胞反应，从而有效地阻止了原位性HCC肿瘤的生长。然而，在已建立的原位肝肿瘤模型中，用V-SCVLP免疫后，TIM-3的抑制性受体在肿瘤浸润的CD8 + T细胞中显着上调。阻止TIM-3信号进一步恢复了V-SCVLPS诱导的CD8 + T细胞的抗肿瘤活性，降低了调节T细胞的比例，并增加了细胞因子的水平，以改变肿瘤微环境以有效地抑制了Orthotopic HCC肿瘤的生长，并抑制了lung Mentastasis，并抑制了Lung Mentastasis，并抑制了Lung Mentastasiss and He and He and He and Lung Mentastasis。结论：总体而言，具有有效的新抗原和辅助细胞内递送能力的发达的新型Spike纳米颗粒对未来的临床翻译有很大的希望，可以改善HCC免疫疗法。
滑膜组织的靶向转录组分析
兽医考虑抗菌管理，以保持抗菌药物的有效性和可用性。3 抗菌耐药性的出现促使人们研究替代或辅助治疗策略以减少抗菌药物的使用，包括再生疗法，如基于间充质基质细胞 (MSC) 的治疗和血小板裂解物。4–8 MSCs 具有固有的抗菌和免疫调节特性，通过抗菌肽和细胞因子分泌来招募单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞。9 –23 该研究小组和其他研究小组先前的研究表明，这些特性可以通过在体内给药之前用 Toll 样 (TLR) 和 Nod 样受体配体体外调节 MSCs 来增强，6、7、24、25 导致对细菌生长、中性粒细胞细菌吞噬作用和免疫调节细胞因子分泌的直接抑制增加，这在诱发啮齿动物金黄色葡萄球菌生物膜和犬类自然感染模型中均得到证实。8 这些发现鼓励进一步研究大型动物（马）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌化脓性关节炎模型中的免疫调节细胞疗法。5 马自然发生的脓毒性关节炎的发展已得到充分证实，发生在穿透性创伤、滑膜内注射、关节镜检查或小马驹的血源性败血症之后。26–30 此外，马临床前模型对于患有关节感染的人类具有转化意义，因为与许多其他实验室物种相比，马在软骨厚度、关节负荷力和关节体积方面与人类更相似。31 我们之前证明，与仅用万古霉素 (VAN) 治疗关节相比，用 TLR-3 激动剂聚肌苷酸：聚胞苷酸 (pIC) 加万古霉素 (TLR-MSC-VAN) 激活的 MSCs 治疗脓毒症关节可显著降低滑液和滑膜中的细菌数量以及滑液中的促炎细胞因子 IL-18 和 IL-6。5 重要的是，在接受 TLR-MSC-VAN 治疗的马中，因疼痛和炎症而导致的跛行明显减少。重复 IA 注射在临床上耐受性良好，表明这种治疗方法可以在临床实践中安全实施。报告的结果表明，有必要进一步研究免疫调节细胞疗法，以改善抗菌素耐药性感染的治疗。询问然而，迄今为止，这项工作的一个局限性是，TLR-MSC 疗法在马关节体内发挥作用的作用机制尚未完全阐明，包括评估接受和未接受 MSC 疗法治疗的滑膜组织中与免疫细胞浸润相关的基因表达谱。因此，我们进行了额外的研究，利用最近推出的 Nanostring 基因表达技术，通过一个旨在评估马免疫和软骨反应的靶向面板，从机制上研究了之前报道的 TLR-MSC 疗法在马脓毒性关节炎模型中的临床效果。