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由TLR7和TLR9介导的氧化态和先天免疫的作用在狼疮肾炎中
摘要：中粒细胞和蓝细菌具有广泛的生物技术应用。然而，对生物活性分子的工业需求和这些分子的冗余需求导致需要增强生产和发现专门代谢物的新方法。共培养是作为解决这些挑战的一种有希望的方法。在这种情况下，这项工作旨在描述涉及中性和极端光合微生物的共培养方法的最新技术，并讨论这种方法的优势，挑战和局限性。共培养被定义为一种生态学驱动的方法，其中涉及蓝细菌和微观的各种共生相互作用可用于探索新的化合物和增强的产生。通过基于共培养的研究支持该想法，关于新的生物活性代谢物表达和增加产量的有希望的结果。此外，光合微生物在极端环境中壮成长的代谢多样性和进化适应可以通过允许实施这些微生物来提高共培养的效率。然而，生态相互作用的复杂性以及缺乏共培养方案的标准化是其成功和科学验证的障碍。使用 - 组和基因工程进行共生互动的进一步研究，以及为了克服这些局限性的共生设计和共同培养的预测实验设计。
DNA分子在自然界中的应用
在感染过程中，中性粒细胞外陷阱的作用像是捕获微生物的分子的网状工程。相比之下，在无菌炎症期间，网络的存在通常与组织损伤和不受控制的频弹有关。在这种情况下，DNA既是网络形成的活化剂，又充当了受伤组织微环境中炎症的免疫原子分子。模式识别受体特异性结合并被DNA（例如Toll-like受体-9（TLR9），环状GMP-AMP合酶（CGAS），nod-like受体蛋白3（NLRP3）和黑色素瘤-2（AIM2）缺失的DNA（tlr9）（TLR9）（CGA）（nod样受体蛋白3（NLRRP3））已在网络中起作用。然而，这些DNA传感器如何对网络驱动的炎症有效。这些DNA传感器是否具有独特的角色，还是相反，它们大多是多余的仍然难以捉摸。在这篇综述中，我们总结了上述DNA传感器对无菌渗透量的网络形成和检测的已知贡献。我们还重点介绍了需要解决的科学差距，并提出了治疗目标的未来方向。
将类似Toll样受体激动剂与免疫检查点阻断相结合会影响抗肿瘤疫苗功效
抽象背景T细胞检查点受体在激活T细胞时会表达，并且这些受体的表达或信号的调节可以改变T细胞的功能及其抗肿瘤功效。我们以前发现，用同源抗原激活的T细胞在PD-1的表达中增加了，并且在存在多个Toll-lik-Hodyor（TLR）激动剂的情况下会减弱这一点，尤其是TLR3 Plus TLR9。在当前报告中，我们试图研究将TLR激动剂与免疫检查点封锁相结合是否可以进一步增加鼠类肿瘤模型中疫苗介导的T细胞抗肿瘤免疫。方法TLR激动剂（TLR3 Plus TLR9）和免疫检查点抑制剂（靶向PD-1，CTLA-4，LAG-3，TIM-3或VISTA的抗体）与疫苗或疫苗激活的CD8+T细胞一起递送，并与e.g7-ova或myc-cap-cap tumor-tmore-tmore-ciace一起递送。肿瘤的生长，然后通过流式细胞仪收集和分析。结果与TLR激动剂和αCTLA-4共同施用的siinfekl肽疫苗的含有siinfekl肽疫苗的免疫相比，与单独使用TLR激动剂或单独使用αCTLA-4免疫相比，抗肿瘤功效更大。相反，当疫苗和TLR激动剂与αPd-1。TLR激动剂抑制了调节性T细胞（TREG）的PD-1表达，并激活了该人群。含有肿瘤小鼠中Treg的耗尽，即使在存在αPD-1的情况下，这种联合疗法也会引起这种联合疗法的抗肿瘤功效。将疫苗接种与TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3结合使用，与与αIM-3或αVista的组合相比，抗肿瘤具有更大的抗肿瘤。结论TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3的组合可以进一步提高癌症疫苗的疗效，当将αPD-1与TLR3和TLR9和TLR9激动剂组合时，由于Tregs激活Tregs，未观察到使用αPD-1的效果。这些数据表明，TLR激动剂和免疫检查点阻滞的最佳组合可能会提高人类抗癌疫苗的疗效。
文章
背景：抗生素给药会导致肠道菌群和免疫系统改变影响健康。牛乳铁蛋白是一种牛奶蛋白，具有抗癌，抗炎，抗菌和免疫调节剂活性。的目的是研究天然和铁饱和乳铁蛋白逆转木林霉素对鼠模型中肠道霉素对肠道微生物群和肠收缩受体（TLRS）表达的影响的能力。方法：雄性C57BL/6小鼠用媒介物，克林霉素（Clin），本地牛乳酸铁蛋白（NLF），NLF + Clindamycin（NLF_Clin），铁饱和的牛乳脂素（SLF）和SLF + Clindamycin（SLF + clindamycin（Slf_clin（Slf_clin））。粪便样品，并提取细菌DNA。进行了16S rRNA V4高变量基因区域的测序以评估微生物组成。通过qPCR在小鼠结肠中测定TLR的mRNA表达水平（1-9）。 Pearson相关测试是在细菌之间进行的，显示样品之间的丰度差异，TLR2，TLR8和TLR9。 结果：β多样性分析表明，车辆的微生物群落与Clin，NLF_Clin和SLF_Clin的社区不同。 在家庭一级，临床组的细菌科，prevotellaceae和rikenellaceae降低，使用NLF或SLF的治疗恢复了这些影响。 临床降低了TLR2，TLR8和TLR9和SLF的表达，从而恢复了这些受体表达的降低。 最后，TLR8与Rikenellaceae的丰度正相关。通过qPCR在小鼠结肠中测定TLR的mRNA表达水平（1-9）。Pearson相关测试是在细菌之间进行的，显示样品之间的丰度差异，TLR2，TLR8和TLR9。结果：β多样性分析表明，车辆的微生物群落与Clin，NLF_Clin和SLF_Clin的社区不同。在家庭一级，临床组的细菌科，prevotellaceae和rikenellaceae降低，使用NLF或SLF的治疗恢复了这些影响。临床降低了TLR2，TLR8和TLR9和SLF的表达，从而恢复了这些受体表达的降低。最后，TLR8与Rikenellaceae的丰度正相关。结论：在克林霉素引起的肠道营养不良的情况下，乳铁蛋白恢复了某些抗炎细菌和TLR的正常水平，因此可能是添加到功能性食品中的好成分。
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2016年9月，她在莱顿大学（Leiden University）开设了自己的生物制药科学大师，并在生物制药系继续研究。这个9个月的实习导致了第二次作者，并完成了她的第一项研究报告：“微环境特异性CD39 +特征性的CD8 + T细胞在动脉粥样硬化中的衰竭”。在实习之后，2018年1月，马里特（Marit）移居波士顿（美国），在哈佛医学院（Harvard Medical School）进行了第二次硕士实习。在Brigham＆Hospital的一部分Ana C. Anderson的实验室中，她研究了TLR9激动剂对肿瘤微环境的影响，以改善肿瘤的控制。她的第二次实习的研究报告标题为“ TLR9激动剂疗法的新见解：Lipocalin-2，CD200和CCL5是提高治疗疗效的新目标”，为此，她获得了Saal Van Zwanenberg博士的提名，即Lisf-Wannerberg Research，Lisf-Waward博士，Janneke-Janneke Fruinberberbers奖学金和奖学金奖。在2018年，Marit从莱顿大学获得了硕士学位。
Bluejay Therapeutics 的 Brelovitug (BJT-778) 获得美国 FDA 突破性疗法认定，用于治疗慢性丁型肝炎
Bluejay Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发可能改变生活的严重病毒和肝病治疗方法。该公司目前正在研究 brelovitug 用于治疗慢性丁型肝炎和慢性乙型肝炎病毒感染。此外，Bluejay 正在推进几个创新项目，旨在开发一种联合方案，以实现慢性乙型肝炎的功能性治愈，包括专有的 TLR9 激动剂 (cavrotolimod) 和针对肝脏的乙型肝炎病毒 (HBV) 转录抑制剂 (BJT-628)。有关 Bluejay Therapeutics 的更多信息，请访问公司网站 www.bluejaytx.com 或在 LinkedIn 上关注该公司。
SD-101具有免疫检查点抑制（ICI）的临床活性（ICI）在转移性卵巢黑色素瘤肝转移（MUM-LM）中，来自Perio-01阶段1 T
背景：妈妈LM对ICI具有抗性，原因是多种原因，包括髓样衍生的抑制细胞（MDSC）的患病率。PFS受到限制，即使经过批准的疗法，例如TEBENTAFUSP（中位数3.3个月），3/4 AE率通常> 30％。TLR9激动剂能够具有MDSCPolarizaɵon，但是使用肿瘤内方法，药物递送在历史上受到限制。TLR9激动剂的SD-101的启用压力的药物输送（PEDD TM）具有在克服这些障碍以改善预后的电位。 方法：PERIO-01是HEPAɵC动脉SD-101的1阶段试验，通过MUM-LM（NCT04935229）中的PEDD，剂量 - escalaɵon同类疗法（同类疗法A），与Nivolumab（同类b），或Nivolumab，或Nivolumab + ipiLumab + ipiLiLumab（COHORTAB）（COHORTA）（COHORT A）。 SD-101在2个Outpaɵent循环上传递，每周3剂量/周期。 结果：在队列中接受≥1剂量的SD-101：13的53个pa剂，同类B中的25个剂量，同中15个剂量。中位年龄为65％，女性为45％。 70％接受了先前的妈妈治疗，8（15％）接受了TEBENTAFUSP。 fiōeenparɵcipant（28％）的LM> 5厘米，18（44％）的含量> 10 lms。 一个人经历了258天正在进行的PARɵAL反应（队列B 4 mg）。 六个addiɵonalpaɵents的靶病变大小（SD）降低，中位随访的中位随访中有3个。 跨剂量水平，在11.7个月的队列B（2 mg）中，PFS中位数最高，疾病控制率为86％（6/7 SD）。 在8％的受试者中记录了与SD-101或ICI的严重3/4级与治疗相关的AES（TRAES）：启用压力的药物输送（PEDD TM）具有在克服这些障碍以改善预后的电位。方法：PERIO-01是HEPAɵC动脉SD-101的1阶段试验，通过MUM-LM（NCT04935229）中的PEDD，剂量 - escalaɵon同类疗法（同类疗法A），与Nivolumab（同类b），或Nivolumab，或Nivolumab + ipiLumab + ipiLiLumab（COHORTAB）（COHORTA）（COHORT A）。SD-101在2个Outpaɵent循环上传递，每周3剂量/周期。结果：在队列中接受≥1剂量的SD-101：13的53个pa剂，同类B中的25个剂量，同中15个剂量。中位年龄为65％，女性为45％。70％接受了先前的妈妈治疗，8（15％）接受了TEBENTAFUSP。fiōeenparɵcipant（28％）的LM> 5厘米，18（44％）的含量> 10 lms。一个人经历了258天正在进行的PARɵAL反应（队列B 4 mg）。六个addiɵonalpaɵents的靶病变大小（SD）降低，中位随访的中位随访中有3个。跨剂量水平，在11.7个月的队列B（2 mg）中，PFS中位数最高，疾病控制率为86％（6/7 SD）。在8％的受试者中记录了与SD-101或ICI的严重3/4级与治疗相关的AES（TRAES）：
Tallac Therapeutics在TAC上介绍了新的临床前数据...
-- TAC-001, Tallac's lead immunostimulatory ADC program, potentiates cancer vaccine efficacy and rejuvenates immune responses in preclinical studies -- BURLINGAME, California, April 10, 2024 (BUSINESS WIRE) --Tallac Therapeutics, Inc., a privately held clinical stage biopharmaceutical company pioneering the discovery and development of novel antibody-oligonucleotide共轭物，今天宣布呈现临床前数据，证明TAC-001增强了癌症疫苗功效并使疫苗反应恢复活力。TAC-001是一种研究的，系统地传递的，Toll样受体激动剂抗体偶联物（TRAAC）分子，旨在选择性地激活B细胞以驱动抗肿瘤的免疫反应。数据将今天作为疫苗，抗原和抗原介绍的一部分在美国癌症研究协会（AACR）2024年度会议上举行，于2024年4月5日至10日在圣地亚哥举行。The findings presented in the poster “A B cell targeted TLR9 Agonist Antibody Conjugate Potentiates Cancer Vaccine Efficacy and Rejuvenates Vaccine Responses in the Elderly” demonstrate that in combination with cancer vaccines, TAC-001 promotes robust and durable vaccine specific IgG titers, skews humoral response to Th1 phenotype, and rejuvenates vaccine回答。TAC-001增强了疫苗特异性T细胞的活化和细胞毒性活性。结果，与TAC-001的组合相结合，抗肿瘤疫苗的功效大大提高。这种临床前概念证明扩大了TAC-001在肿瘤学和其他疾病适应症中的预期治疗应用。“与癌症疫苗结合使用的TAC-001的新兴数据增强了我们对引发体液和细胞抗肿瘤免疫力的TAC-001机制的理解，并为将TAC-001与临床中的癌症疫苗结合起来提供了令人信服的理由。AACR海报演示详细信息：•标题：“ B细胞靶向TLR9激动剂抗体共轭物增强癌症疫苗功效，并使老年人的疫苗反应恢复活力。” •会议类型：海报会议•会议类别：免疫学•会议标题：疫苗，抗原和抗原介绍2•摘要编号：6746•4月10日，4月10日，上午9:00 AM-12:30关于TAC-001（CD22 TRAAC）TAC-001 TAC-001是TAC-agotor抗体抗体（TRAC-agonist抗体conivate）（TRAAC-001） （T-CPG）与CD22的抗体结合，A受体仅限于B细胞，包括肿瘤浸润B细胞。TAC-001设计为通过与CD22结合而系统地将T-CPG传递给B细胞，从而导致TAC-001，TLR9信号传导，B细胞激活和一系列免疫反应的内在化。临床前研究表明，先天和适应性免疫反应
21H02909研究结果报告
研究成果の概要（英文）：心房颤动（AF）是心律不齐的最常见类型，在日本是一个主要的社会问题，因为它经常导致心脏骨骼中风，约占卧床不起的患者的20％。在这项临床试验中，我们发现慢性AF患者的循环线粒体DNA（mtDNA）水平高于健康对照组和阵发性AF患者。使用培养的细胞和小鼠在体外和体内实验，我们证明高频刺激诱导线粒体DNA（mtDNA）作为潮湿，而mtDNA触发了通过TLR9触发炎症反应。这些发现表明mtDNA将代谢应激和炎症联系起来，这有助于房颤的发展和进展（AF）。
cpg载体基因组对AAV基因治疗中CD8+ T细胞反应的影响
adeno相关的病毒（AAV）向量已成为体内基因替代疗法的首选平台，并代表了治疗单基因疾病（如血友病）的最有希望的策略之一。然而，对基因转移的免疫反应在临床试验中阻碍了人类基因治疗。在过去的十年中，很明显，先天免疫识别为诱导抗原特异性反应提供了信号，以针对载体或转基因产物产生。尤其是，TLR9识别对静脉细胞类树突状细胞（PDC）中载体的DNA基因组的识别已被鉴定为关键因素。来自临床试验和临床前研究的数据在矢量基因组中实施CpG基序，作为免疫反应的驱动因素，尤其是CD8 + T细胞激活的驱动因素。在这里，我们证明了AAV capsid特异性CD8 + T细胞的交叉化是否取决于XCR1 +