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针对肿瘤微环境的免疫治疗策略开发正在激烈进行中
肿瘤免疫微环境是一个非常复杂的系统，受多种因素影响；在该微环境中，各种免疫细胞、基质细胞和细胞因子可以与肿瘤细胞相互作用，共同调节这个复杂的生态系统。在肿瘤发展过程中，肿瘤微环境 (TME) 表现出抑制信号的上调和激活信号的下调，从而形成免疫抑制微环境并导致肿瘤免疫逃逸。近年来，已经开发出多种精准免疫治疗策略，通过刺激或恢复免疫系统固有的肿瘤抑制能力，将 TME 重塑为积极的免疫微环境，以提高抗肿瘤治疗效果。本文主要介绍针对肿瘤微环境的免疫治疗策略，包括针对微环境抑制信号传导、激活信号传导的策略，具体涉及物理屏障、免疫细胞及其表面分子受体、细胞因子、代谢因子等多个新靶点，并总结了肿瘤免疫微环境研究中面临的挑战及相应的解决方案。
单细胞转录组分析揭示EGFR突变肺腺癌中的抑制性肿瘤免疫微环境
摘要 背景 免疫治疗对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效较差。据报道，程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达和肿瘤突变负荷 (TMB) 较低是潜在机制。作为影响免疫治疗疗效的另一个重要因素，迄今为止尚未全面了解该 NSCLC 亚组的肿瘤微环境 (TME) 特征。因此，我们发起了这项研究，从细胞组成和功能角度描述 EGFR 突变型肺腺癌 (LUAD) 的具体 TME，以更好地了解这种最常见 NSCLC 亚型的免疫状况。方法我们使用单细胞转录组测序和多重免疫组织化学来研究 EGFR 突变型和 EGFR 野生型 LUAD 的免疫微环境并确定免疫治疗的疗效。我们分析了来自九个未接受治疗样本的单细胞，并使用生物信息学方法将它们与之前从单细胞角度报道的三个免疫治疗后样本进行了比较。结果我们发现 EGFR 突变的恶性上皮细胞具有与无反应者的上皮细胞相似的特征。EGFR 突变的 LUAD 缺乏 CD8 + 组织驻留记忆 (TRM) 细胞，该细胞可通过分泌 CXCL13 促进三级淋巴结构的生成。此外，能够在 TME 中募集、保留和扩增 CD8 + TRM 细胞的其他细胞类型，在 EGFR 突变的 LUAD 中也是缺乏的。此外，与 EGFR 野生型 LUAD 相比，EGFR 突变的 LUAD 通过程序性细胞死亡-1 (PD-1) 和 PD-L1 或其他免疫检查点的 T 细胞与其他细胞类型之间的串扰明显较少。结论：我们的研究结果在单细胞水平上全面揭示了EGFR突变型LUAD的免疫状况。基于研究结果，许多细胞成分可能通过影响CD8 + TRM对EGFR突变型LUAD的特定TME产生负面影响。CD8 + TRM的缺乏可能是导致EGFR突变型LUAD抑制性TME的关键因素。
肿瘤学和癌症：当前观点和新兴前沿
肿瘤微环境 (TME) 因其在癌症进展和治疗耐药性中的作用而备受关注。它由癌细胞、基质细胞、免疫细胞和细胞外基质成分组成，它们相互作用以促进肿瘤生长和转移 [4,5]。针对 TME 的疗法，例如免疫检查点抑制剂（例如派姆单抗和纳武单抗），彻底改变了癌症治疗，尤其是黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌 [6,7]。然而，预测哪些患者将受益于这些治疗仍存在挑战，这凸显了对更好的生物标志物和联合策略的需求 [8]。
综合生物信息学方法揭示 LRP1 表达在卵巢癌中的预后意义
摘要：过度活跃的肿瘤微环境 (TME) 导致卵巢癌 (OC) 中癌细胞的无限制存活、耐药性和转移。然而，OC 的 TME 内治疗靶点仍然难以捉摸，量化 TME 活性的有效方法仍然有限。在此，我们采用综合生物信息学方法来确定哪些免疫相关基因 (IRG) 调节 TME，并进一步评估它们在 OC 进展中的潜在治疗诊断 (治疗 + 诊断) 意义。使用稳健的方法，我们开发了一个预测风险模型，以回顾性检查来自癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库的 OC 患者的临床病理参数。预后模型的有效性通过来自国际癌症基因组联盟 (ICGC) 队列的数据得到证实。我们的方法确定了九个 IRG，AKT2、FGF7、FOS、IL27RA、LRP1、OBP2A、PAEP、PDGFRA 和 PI3，它们形成了 OC 进展的预后模型，区分出低风险组内临床结果明显更好的患者。我们验证了该模型作为独立的预后指标，并证明当与临床列线图一起使用时具有增强的预后意义，以实现准确预测。LRP1 表达升高表明膀胱癌 (BLCA)、OC、低级别神经胶质瘤 (LGG) 和胶质母细胞瘤 (GBM) 预后不良，也与其他几种癌症的免疫浸润有关。与免疫检查点基因 (ICG) 的显著相关性凸显了 LRP1 作为生物标志物和治疗靶点的潜在重要性。此外，基因集富集分析突出了 LRP1 参与代谢相关途径，支持其在 BLCA、OC、低级别神经胶质瘤 (LGG)、GBM、肾癌、OC、BLCA、肾肾透明细胞癌 (KIRC)、胃腺癌 (STAD) 以及胃和食管癌 (STES) 中的预后和治疗相关性。我们的研究在癌症的 TME 中生成了九个 IRG 的新特征，这些特征可以作为潜在的预后预测因子，并为改善 OC 的预后提供宝贵的资源。
程序指南
14:00 14:15 14:15 14:30 14:45 14:45 14:45 15:00关于在Latam咖啡 /展览 /展览咖啡 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览15:15 15:15 15:15 15:15 15:15 15:30 Therapeutics 16:30 16:45 16:45 17:00 ProstTIC24 Recap Closing Ceremony 17:00 17:15 17:15 17:30 Poster Session 17:30 17:45 17:45 18:00 TME – Panel Discussion 18:00 18:15 18:15 18:30 18:30 18:45 18:45 19:00 19:00 19:15 19:15 19:30 SPEAKERS WELCOME – ROOF TOP HOTEL W14:00 14:15 14:15 14:30 14:45 14:45 14:45 15:00关于在Latam咖啡 /展览 /展览咖啡 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览 /展览15:15 15:15 15:15 15:15 15:15 15:30 Therapeutics 16:30 16:45 16:45 17:00 ProstTIC24 Recap Closing Ceremony 17:00 17:15 17:15 17:30 Poster Session 17:30 17:45 17:45 18:00 TME – Panel Discussion 18:00 18:15 18:15 18:30 18:30 18:45 18:45 19:00 19:00 19:15 19:15 19:30 SPEAKERS WELCOME – ROOF TOP HOTEL W
朋友还是敌人？针对癌症中髓系细胞的最新策略
肿瘤微环境 (TME) 是一个由上皮细胞和基质细胞组成的复杂网络，其中基质成分在肿瘤发生的所有阶段为肿瘤细胞提供支持。这些基质细胞群包括髓系细胞，主要由肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、树突状细胞 (DC)、髓系抑制细胞 (MDSC) 和肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 组成。髓系细胞通过提供生长因子和代谢物来滋养癌症干细胞，增加血管生成，并通过创建免疫抑制微环境来促进免疫逃避，在肿瘤生长中发挥重要作用。TME 中的免疫抑制是通过阻止原发性肿瘤和转移性微环境中的自然杀伤细胞和 T 细胞的关键抗肿瘤免疫反应来实现的。针对恶性肿瘤中的髓系细胞的治疗成功可能被证明是一种克服化疗和免疫疗法局限性的有效策略。目前针对各种癌症中髓系细胞的治疗方法包括抑制其募集、改变功能或将其功能性地重新培养为抗肿瘤表型以克服免疫抑制。在这篇综述中，我们描述了针对 TAM 和 MDSC 的策略，包括单一药物疗法、纳米颗粒靶向方法和包括化疗和免疫疗法在内的联合疗法。我们还总结了最近针对 TME 中髓系细胞群体的分子靶点，同时对当前针对髓系细胞区单一亚型的策略的局限性进行了批判性回顾。这篇综述的目的是让读者了解髓系细胞在 TME 中的重要作用以及当前的治疗方法，包括正在进行或最近完成的临床试验。
肿瘤代谢重编程在肿瘤免疫中的作用
摘要：肿瘤的发生和发育需要癌细胞的代谢重编程，即通过各种代谢途径以自主方式改变伏布，以满足增加的生物能和生物合成需求。肿瘤细胞消耗大量养分，并通过其代谢产生相关的代谢。这导致肿瘤微环境（TME）的重塑以更好地支持肿瘤生长。在TME重塑期间，免疫细胞代谢和抗肿瘤免疫活性受到影响。这进一步导致肿瘤细胞从免疫监测，因此导致异常增殖。本综述总结了与肿瘤代谢重编程过程中代谢信号分子异常的生物合成和活性相关的调节功能。此外，我们还提供了对TME中营养的免疫细胞和肿瘤细胞之间竞争的全面描述，以及肿瘤代谢所需的代谢物，所涉及的代谢信号通路以及免疫细胞的功能。最后，我们总结了针对肿瘤免疫疗法发展的当前研究。我们旨在为未来研究肿瘤代谢重编程的机制提供新的概念，并探索这些机制与肿瘤免疫的关联。
使用人类血管化微肿瘤模型靶向三阴性乳腺癌中的肿瘤-基质相互作用
三阴性乳腺癌 (TNBC) 具有高度侵袭性，可用的治疗方法有限。肿瘤微环境 (TME) 中的基质细胞在 TNBC 进展中至关重要；然而，对 TNBC 中基质细胞活化和肿瘤-基质串扰的分子基础的了解有限。为了研究 TNBC 基质微环境中的治疗靶点，我们使用了一种称为血管化微肿瘤 (VMT) 的先进人类体外微生理系统。使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)，我们发现正常的乳腺组织基质细胞会激活 TNBC TME 中的肿瘤信号通路。通过将 VMT 中的相互作用与临床数据进行比较，我们确定了具有潜在临床意义的肿瘤-基质界面治疗靶点。将针对 Tie2 信号的治疗与紫杉醇相结合可使血管正常化并提高紫杉醇在 TNBC VMT 中的疗效。Her3 和 Akt 的双重抑制也显示出对 TNBC 的疗效。这些数据证明了诱导有利的 TME 作为 TNBC 的靶向治疗方法的潜力。
高效装载胶束纳米粒子与光开关以实现酶诱导的货物快速释放
能够靶向并在肿瘤微环境 (TME) 中积累的聚合物纳米级材料为更安全地递送抗癌药物提供了有希望的途径。通过在大量药物释放之前到达目标，此类材料可以减少脱靶副作用并最大限度地提高 TME 中的药物浓度。然而，较差的药物负载能力和纳米材料对肿瘤的渗透效率低会限制其治疗效果。在此，我们提供了一种新方法，可实现高负载曲线，同时确保药物快速有效地渗透到肿瘤中。这是通过将光敏紫杉醇与对肿瘤相关酶有反应的单体共聚，并将所得的二嵌段共聚物组装成球形胶束来实现的。虽然光照使紫杉醇能够从聚合物骨架中解耦成光激活胶束，但 TME 中的酶消化会引发其爆发释放。通过一系列体外细胞毒性试验，我们证明这些光开关胶束比共价连接的非触发胶束具有更大的效力，并且具有与游离药物相当的治疗特性。
利用微生物生产植物源抗癌药物
TME 和周围细胞中的 MHC-II + DCs。为了研究髓系细胞表达的 PD1 在骨髓生成和肿瘤生长中的作用，作者生成了髓系细胞特异性 PD1 缺陷小鼠。这些小鼠对肿瘤生长的抵抗力与整体 PD1 缺陷小鼠相同。与整体 PD1 缺陷小鼠类似，髓系细胞 PD1 缺陷小鼠在 TME 中表现出更少的 MDSC 和更多的巨噬细胞和 DC。髓系谱系承诺的这种免疫原性偏差与 IRF8 增加有关，IRF8 是一种与骨髓生成有关的主要转录因子。Strauss 等人的工作与之前的研究一致，表明 MDSC 诱导因子（如 G-CSF）下调 IRF8 会导致 TME 中的骨髓生成转向 MDSC [ 7 ]。 G-CSF 刺激缺乏 PD1 的 MPC 可增强 ERK1/2、mTORC1 和 STAT1 通路的激活，这些通路已知可促进免疫原性髓系分化。然而，还需要更多努力来阐明如何通过 IRF8 对缺乏 PD1 的 MPC 进行转录编程。