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Patel 等人 2022 v07p0102.pdf
向深层脑肿瘤 (BT) 提供治疗是一项重大的临床挑战。磁性药物靶向 (MDT) 可以通过将磁化药物快速直接输送到 BT 中来克服这一问题。我们开发了一种磁性装置，用于小鼠 BT 模型，使用组合强度为 0.7T 的钕磁铁阵列。在封闭的流体系统中，磁性装置可捕获最远 0.8cm 的磁性纳米粒子 (MNP)。在小鼠中，磁性装置将静脉注射的 MNP (<50nm) 从循环系统引导到大脑中，并在那里它们定位在小鼠 BT 内。此外，与其他治疗组相比，磁化替莫唑胺 (TMZ mag+ ) 的 MDT 显着降低了肿瘤生长并将小鼠生存期延长至 48 天。使用相同的原理，我们构建了一个强度为 1.1T 的供人类使用的原理验证可扩展磁性装置。该磁性装置展示了在最远 5cm 的距离内捕获流动的 MNP。使用我们的磁性装置的 MDT 为将磁化药物有针对性地输送到人类 BT 提供了机会。
向深层脑肿瘤 (BT) 提供治疗是一项重大的临床挑战。磁性药物靶向 (MDT) 可以通过将磁化药物快速直接输送到 BT 中来克服这一问题。我们开发了一种磁性装置，用于小鼠 BT 模型，使用组合强度为 0.7T 的钕磁铁阵列。在封闭的流体系统中，磁性装置可捕获最远 0.8cm 的磁性纳米粒子 (MNP)。在小鼠中，磁性装置将静脉注射的 MNP (<50nm) 从循环系统引导到大脑中，并在那里它们定位在小鼠 BT 内。此外，与其他治疗组相比，磁化替莫唑胺 (TMZ mag+ ) 的 MDT 显着降低了肿瘤生长并将小鼠生存期延长至 48 天。使用相同的原理，我们构建了一个强度为 1.1T 的供人类使用的原理验证可扩展磁性装置。该磁性装置展示了在最远 5cm 的距离内捕获流动的 MNP。使用我们的磁性装置的 MDT 为将磁化药物有针对性地输送到人类 BT 提供了机会。
社论：胶质母细胞瘤的免疫抑制机制和免疫疗法策略
神经胶质瘤是由大脑中神经祖细胞引起的脑肿瘤，在美国的年发病率约为每100,000人6人（Ostrom et al。，2013）。胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵略性的神经胶质瘤类型，其中约占所有神经胶质瘤病例的一半（Ostrom等，2013）。在被诊断为GBM的患者中，当他们接受替莫唑胺（TMZ）（一种化学疗法医学），术后放疗（RT）时，预计只有15个月的中位生存期（Stupp等，2005; Koshy等，2012; Ostrom et; Ostrom等，2013）。GBM居住在可能使治疗复杂化的关键器官中，并且被血脑屏障（BBB）屏蔽的特征性免疫抑制肿瘤微环境（TME）可以阻碍脑部免疫疗法和药物输送到脑部（Bellail等人，Bellail等，2004; Quail and Joyce and Joyce，2017; Quail and Joyce，2017; lim et al al an al an al an al al an al al an al an al an al e al an al an al e al an al e al an al an al an al e e e e e e lim et al al e e e e; eycy et al et all。例如，将化学治疗性替莫唑胺（TMZ）与放射治疗相结合，可以增强患者的存活，但可能导致TME重新建模过程，从而促进抗性，促侵入性肿瘤表型（Stupp等，2005； Franceschi等，2005； Franceschi等，2009）。GBM细胞还可以通过增加透明质酸（HA）产生或激活转录因子来响应辐射，从而抵抗进一步的辐射并增加随后的侵袭性（Akiyama等，2001; Rath等，2015; Yoo等，2018）。为了解决这些问题，在GBM治疗中已广泛测试了许多治疗策略和药物（Lim等，2018； Wolf等，2019）。此外，溶瘤病毒作为一种抗癌疗法在使用脊髓灰质炎病毒，腺病毒和细小病毒的使用方面已经取得了进展（Lim等，2018）。例如，免疫检查点阻滞（ICB）是一种经过精心研究的免疫疗法策略，抑制剂，例如抗毒性T型T型淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）/抗progrogmprogrongrogmed Cell蛋白1（pd-1）和抗序列细胞死亡蛋白蛋白1（pd-1）和抗蛋白质蛋白质蛋白质ligand 1（pd-ligand 1（PD-1）（pd-ligand）曾经是另外1（pd-ligand 1）（PD-1）（pd-ligand 1） GBM。Bevacizumab antibody works by blocking vascular endothelial growth factor (VEGF) and is approved for recurrent glioblastoma in various countries, including the US, while nivolumab (anti-PD-1) is a low-toxicity ICB that has been studied alone and in combination with ipilimumab (anti- CTLA-4) ( Weller et al., 2017a ; Lim et al., 2018 ; Reardon等，2020）。一个例子是Advhsv-tk（腺病毒/疱疹单纯胸腺胺激酶），腺病毒载体，可提供疱疹
针对胶质母细胞瘤的蛋白酶体抑制剂 - 细胞毒性的分子机制，临床试验的进展以及用于个性化医学的观点
摘要：蛋白酶体抑制剂是针对蛋白酶体的蛋白水解活性的部分，在某些血液学恶性肿瘤中表现出效率，在包括胶质细胞瘤（GBM）在内的其他类型的癌症中表现出效率。它们会干扰蛋白酶体调节的蛋白质水平，并导致GBM细胞的细胞周期抑制和凋亡。细胞周期抑制剂p21和p27的积累，以及生存的分子NFKB，Survivin和MGMT的水平降低，蛋白酶体抑制剂的细胞毒性是单独使用或与抗GBM细胞固定药物替莫泽尔疗法（TMZ）相结合时的蛋白酶体抑制剂的基础。在临床前研究中收集的证据证实了采用了两种最有前途的蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Marizomib的临床试验的设计。最初评估了药物安全性剂量，最大耐受剂量以及与其他药物的相互作用，主要是在复发性GBM患者中。在2021年设计并完成了对接受Marizomib作为Stupp方案辅助的新诊断为GBM患者的III期研究，Stupp方案将患者作为平行控制臂进行了设计和完成。这项III阶段研究的数据表明，马里佐米不能改善GBM患者的PFS和OS；但是，对每个患者肿瘤的遗传和表观遗传背景的进一步分析可能会阐明单个患者对蛋白酶体抑制的敏感性。GBM细胞的突变和表观遗传组成，例如对TP53和PTEN的遗传改变或MGMT启动子甲基化水平实际上可能决定对蛋白酶体抑制的反应。
野生型 IDH1 抑制可增强黑色素瘤的化疗反应
标题：野生型 IDH1 抑制可增强黑色素瘤的化疗反应 简短标题：黑色素瘤中的靶向 IDH1 作者：Mehrdad Zarei PhD 1,2、Omid Hajihassani 1、Jonathan J. Hue MD 2、Hallie J. Graor 1、Moeez Rathore PhD 1、Ali Vaziri-Gohar PhD 1、John M. Asara PhD 3,4、Jordan M. Winter MD 1,2*、Luke D. Rothermel MD, MPH 1,2* 所属机构：1. 美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学凯斯综合癌症中心。2. 美国俄亥俄州克利夫兰大学医院克利夫兰医学中心外科部、外科肿瘤学分部。 3. 美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心信号转导和质谱核心部。4. 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。标题：IDH1 是治疗黑色素瘤的新靶点 关键词：黑色素瘤、IDH1、ivosidenib、化学耐药性、联合疗法 缩写：IDH1、异柠檬酸脱氢酶 1；TMZ、替莫唑胺；ROS、活性氧；TCGA、癌症基因组图谱；TCA、三羧酸循环；α-KG、α-酮戊二酸；GSH、谷胱甘肽。通讯作者：Luke D. Rothermel MD, MPH 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话：+1-614-286-0223 邮箱：Luke.Rothermel@UHHospitals.org Jordan M. Winter, MD 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话：+1-216-410-7065 邮箱：Jordan.Winter@UHHospitals.org
一种新型且高度选择性的表皮生长因子受体抑制剂SMUZ106，用于治疗胶质母细胞瘤
摘要：靶向表皮生长因子受体（EGFR）是治疗胶质母细胞瘤（GBM）的潜在方法之一。在这项研究中，我们研究了EGFR抑制剂SMUZ106在体外和体内条件下的抗GBM肿瘤作用。通过MTT和克隆形成实验探索了SMUZ106对GBM细胞生长和增殖的影响。此外，还进行了流动细胞仪实验，以研究SMUZ106对GBM细胞细胞周期和凋亡的影响。SMUZ106对EGFR蛋白的抑制活性和选择性通过蛋白质印迹，分子对接和激酶谱筛选方法证明。我们还对静脉注射后SMUZ106进行了药代动力学分析。或P.O.对小鼠进行给药，并评估了P.O后SMUZ106盐酸盐的急性毒性水平。给小鼠给药。建立了U87MG-EGFRVIII细胞的皮下和原位异种移植模型，以评估体内SMUZ106盐酸盐的抗肿瘤活性。smuz106可以抑制GBM细胞的生长和增殖，特别是对于平均IC 50值的U87MG-EGFRVIII细胞，蛋白质印迹分析表明，GLOT SMUZ106抑制GBM细胞中EGFR磷酸化的水平。还显示SMUZ106靶向EGFR并具有高选择性。体内，盐酸盐的绝对生物利用度为51.97％，其LD 50超过5000 mg/kg。SMUZ106盐酸盐显着抑制了体内GBM的生长。此外，SMUZ106抑制了替莫唑胺（TMZ）诱导的U87mg耐药细胞的活性（IC 50：7.86 µm）。这些结果表明，SMUZ106盐酸盐有可能用作GBM作为EGFR抑制剂的治疗方法。
BH3 模拟药物与替莫唑胺、JQ1 和铁死亡诱导剂协同杀死多形性胶质母细胞瘤细胞
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌，由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性，治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明，与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比，同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比，在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下，U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解（凋亡标志物）中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比，使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK（内在凋亡的基本执行者）的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性，表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中，我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中，在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言，这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力，并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用，以改善 GBM 疗法。
医疗政策 - 基因检测 - 恶性神经胶质瘤中MGMT启动子甲基化的分析
在恶性神经胶质瘤中，MGMT（O 6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶）基因启动子甲基化的描述/背景测试已被提议作为预测哪些恶性神经胶质瘤患者可能受益于使用烷基化剂化学疗法的方法，例如替莫唑胺（TMZ）。恶性神经胶质瘤通常接受联合治疗，包括切除，化学疗法和放射线。然而，在老年人群中，联合治疗可能太密集了，其中最常见的是这些肿瘤。对这些肿瘤的遗传多样性有了更好的了解，导致努力将分子发现纳入临床实践中，以为包括单药治疗在内的个别患者提供个性化治疗。恶性神经胶质瘤恶性神经胶质瘤是成人最常见的原发性脑癌，在美国，每年约有13,000例新病例。使用世界卫生组织（WHO）组织学标准的脑肿瘤分级对应于恶性（侵略性）的程度，范围从WHO I级（最不侵略性）到IV级（最具侵略性）。 对于恶性神经胶质瘤，间变性星形细胞瘤被认为是III级和胶质母细胞瘤多形（GBM）IV级。 ，GBM是最常见和研究最多的亚型。 1尽管有治疗的进展，但GBM的预后仍然很差，只有三分之一的患者存活了一年，不到5％的患者超过5年。 在2016年，他修订了其中枢神经系统肿瘤（CNS）的分类，以便根据遗传驱动器突变对弥漫性浸润的神经胶质瘤进行分组。使用世界卫生组织（WHO）组织学标准的脑肿瘤分级对应于恶性（侵略性）的程度，范围从WHO I级（最不侵略性）到IV级（最具侵略性）。对于恶性神经胶质瘤，间变性星形细胞瘤被认为是III级和胶质母细胞瘤多形（GBM）IV级。，GBM是最常见和研究最多的亚型。1尽管有治疗的进展，但GBM的预后仍然很差，只有三分之一的患者存活了一年，不到5％的患者超过5年。在2016年，他修订了其中枢神经系统肿瘤（CNS）的分类，以便根据遗传驱动器突变对弥漫性浸润的神经胶质瘤进行分组。2弥漫性神经胶质瘤包括前WHO II和III级星形胶质细胞肿瘤，II级和III少突胶质瘤，IV级胶质母细胞瘤和儿童弥漫性神经胶质瘤。具有胶质母细胞瘤组织学的肿瘤是根据IDH变体的存在分组的。
复发性多形性胶质母细胞瘤治疗的最新进展
摘要背景胶质母细胞瘤是侵袭性最强、扩散最广的原发性脑肿瘤。即使接受了所有主要标准治疗，复发仍然几乎普遍。本文旨在回顾文献并更新复发性胶质母细胞瘤患者的标准治疗策略。方法在 PubMed central、Medline 和 Embase 数据库中以“复发性胶质母细胞瘤及其治疗”为搜索词进行系统搜索，以查找截至 2020 年 12 月发表的有关该主题的所有文章。综述包括同行评审的原创文章、临床试验、评论文章以及标题和摘要中的关键词。结果在搜索的 513 篇文章中，经过资格筛选后，73 篇被纳入本综述。分析数据后，大多数研究报告再次手术后的中位总生存期 (OS) 为 5.9 至 11.4 个月，未再次手术的中位总生存期 (OS) 为 4.7 至 7.6 个月。立体定向放射外科 (SRS) 和分次立体定向放射治疗 (FSRT) 的再次放射治疗导致中位 OS 分别为 10.2 个月（范围：7.0 - 12 个月）和 9.8 个月（范围：7.5 - 11.0 个月）。SRS 后发现 16.6%（范围：0 - 24.4%）的患者出现放射性坏死。亚硝脲 (卡莫司汀)、贝伐单抗和替莫唑胺 (TMZ) 等化疗药物再次治疗导致中位 OS 分别为 5.1 - 7.5、6.5 - 9.2 和 5.1 - 13.0 个月，6 个月无进展生存期 (PFS-6) 分别为 13 - 17.5%、25 - 42.6% 和 23 - 58.3%。使用表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂可使 OS 中位数达到 2.0 至 3.0 个月，PFS-6 为 13%。结论虽然复发性胶质母细胞瘤仍然是一种普遍导致死亡的致命疾病，但文献表明，一部分患者可能受益于最大限度的治疗努力。
神经肿瘤学中的胶质母细胞瘤术后成像
摘要 目的 MRI 仍然是治疗胶质母细胞瘤的首选影像学检查方法。在随访期间及时恰当的神经影像学检查对于制定治疗决策至关重要。目前，英国、欧洲和国际指南中关于初始神经外科治疗后最佳神经影像学检查时机和类型的证据信息很少。本研究评估了英国神经肿瘤中心目前的影像学实践，从而提供基线数据并为未来实践提供参考。方法 英国每个神经肿瘤中心的首席神经肿瘤学家、神经放射学家和神经外科医生均受邀完成一份在线调查。调查对象被问及初始治疗后的当前和理想的影像学实践。结果 所有 31 个神经肿瘤中心的 92 名参与者完成了调查（回复率为 100%）。大多数中心常规进行术后早期 MRI（87%，27/31），而只有三分之一的中心进行放疗前 MRI（32%，10/31）。辅助 TMZ 治疗期间常规进行的扫描次数和时间在各个中心之间存在很大差异。在辅助治疗结束时，大多数中心进行了 MRI（71%，22/31），随后每 3 个月进行一次监测扫描（81%，25/31）。在大多数中心（71%，22/31）中，在可能出现假进展的情况下进行了额外的短间隔成像。高级成像的常规使用并不常见；然而，添加高级序列是理想成像实践中最受欢迎的建议，其次是改变 EPMRI 的时间。结论英国境内胶质母细胞瘤初始治疗后，神经影像学实践存在差异。需要进行多中心、纵向、前瞻性试验来确定最佳的成像评估时间表。要点 • 英国境内胶质母细胞瘤初始治疗后，在频率、时间和间隔神经影像学类型方面，成像实践存在差异。 • 需要进行大规模、多中心、纵向、前瞻性试验来确定最佳的成像评估方案。