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三阴性乳腺癌治疗：现在和未来……
摘要。三阴性乳腺癌 (TNBC) 占所有乳腺癌病例的 10-15%。TNBC 缺乏雌激素和孕激素受体，HER2 表达水平低，因此对激素或抗 HER2 疗法无反应。TNBC 是一种特别具有侵袭性的乳腺癌，与其他乳腺癌亚型相比，其预后通常较差。TNBC 对化疗敏感，尽管其益处有限，但这种治疗方法仍然是标准治疗方法。最近，针对 PD-L1 + 肿瘤或生殖系 Brca 突变肿瘤的特定亚组，新药研发取得了进展。然而，这些患者中只有一小部分对免疫检查点或 PARP 抑制剂有反应，即使是有反应的患者也经常产生耐药性和复发。人们已经探索了各种新药和联合策略，以进一步了解 TNBC 的分子和免疫学方面。在这篇综述中，我们讨论了 TNBC 管理的临床试验以及未来潜在治疗的前景。
三阴性乳腺癌的异质性
摘要简介：三阴性乳腺癌 (TNBC) 被认为是最具侵袭性的乳腺癌亚型，且预后最差。然而，最近的研究工作增进了人们对该疾病生物学的了解，并对支撑 TNBC 的多方面生态系统提供了新的、更全面的理解。涵盖的领域：在这篇综述中，作者说明了 TNBC 的主要生物学特征、分子驱动改变、可靶向基因以及在 TNBC 亚组中已确定的免疫参与生物标志物。因此，作者总结了从该疾病独特的生物学基础中出现的创新和研究性生物标志物驱动的 TNBC 治疗方案的概况。专家意见：TNBC 的治疗环境正在迅速发展。深入了解这种复杂疾病的肿瘤空间和时间异质性及其周围微环境可以有效地支持开发新的和有针对性的治疗机会。
利用DNA修复缺陷以增强免疫...
三阴性乳腺癌（TNBC）的预后较差，治疗选择有限，在过去的几十年中几乎没有治疗进展。DNA损伤反应（DDR）相关疗法，包括DDR的辐射和抑制剂，表现出对TNBC的潜在效率，尤其是在基因组亚型定向治疗的指导下。肿瘤免疫微环境也有助于TNBC恶性肿瘤和对常规和靶向疗法的反应。免疫疗法代表了针对TNBC的靶向疗法的发展趋势，以及将免疫疗法和DDR途径调节剂相结合的策略。对DDR途径和免疫相关信号传导之间的潜在相互作用存在越来越多的了解。因此，关于我们如何处理TNBC有关新型免疫分子策略的问题正在不断发展。在这篇综述中，我们在DNA修复机制和基于免疫的疗法的背景下探讨了TNBC的当前和即将到来的治疗方案，重点是近期基因组分析和临床试验的含义。
旧目标的新作用：用于乳腺癌免疫疗法的CD45
抽象的乳腺癌亚型尚未显示对当前免疫调节疗法的显着反应。尽管大多数亚型都是可以治疗的，但三重阴性乳腺癌（TNBC），一种侵略性的高度静态癌，占乳腺癌的10-20％，但仍然是未满足的医疗需求。为了克服对当前TNBC疗法的反应能力，需要采取新的策略。我们的目的是：首先，确定新型免疫调节肽C24D在TNBC上的效应，以阐明C24D诱导免疫调节肿瘤杀死的分子机制。使用质谱分析，我们将CD45识别为C24D结合受体。体外和体内TNBC模型用于评估C24D在逆转TNBC诱导的免疫抑制和触发免疫调节肿瘤细胞杀伤方面的效率。通过Western印迹和FACS分析评估CD45信号转导途径。我们透露，从健康的女供体中添加PBMC到TNBC细胞会导致一系列抑制性CD45细胞内信号。与CD45在TNBC抑制的白细胞上结合，C24D肽会重新激活酪氨酸激酶的SRC家族，从而导致特定的肿瘤免疫反应。在体外，C24D的免疫再活化导致CD69 + T和CD69 + NK细胞的增加，从而触发了TNBC细胞的特定杀伤。体内，C24D诱导CD8+和活化的CD56+肿瘤填充细胞，导致肿瘤凋亡。我们的结果应更新针对CD45的分子（例如C24D肽），作为TNBC免疫疗法的新策略。
晚期三阴性乳腺癌生物标志物的叙述性回顾
TNBC 已在遗传和表观遗传水平上被表征（5-8），但治疗靶点一直滞后。化疗一直是 TNBC 治疗的支柱。治疗方面的最新进展包括免疫检查点抑制剂 (ICI)，例如用于转移性环境中 PD-L1 阳性 TNBC 的 Atezolizumab 与白蛋白结合型紫杉醇或 Pembrolizumab 与化疗联合使用 (9,10)，以及用于转移性 TNBC 中先前接受过治疗的 BRCA 突变携带者的 PARP 抑制剂 (11-13)。抗体药物偶联物 (ADC) sacituzumab govitecan 最近已获得 FDA 批准，用于接受过至少两种先前治疗的转移性 TNBC 患者 (14,15)。当前的挑战包括将 TNBC 内的异质性转化为针对患者的个性化治疗计划、识别和利用预测生存和/或治疗反应的生物标志物以及识别有助于指导精准医疗的最佳工具。此外，还需要更好地了解 TNBC 中的化学耐药机制。 TNBC 中生物标志物驱动的靶向治疗的前景正在迅速变化，目前有几项正在进行的临床试验有望为这种异质性疾病提供个性化的标准治疗。本文，我们回顾了最近的文献以及我们目前对这种独特的乳腺癌亚群的分子特征的了解。此外，我们重点介绍了已描述的 TNBC 的临床相关生物标志物，并重点关注新兴的潜在治疗靶点。我们根据叙述性综述报告清单（可从以下网址获取：http://dx.doi.org/10.21037/pcm-20-76）撰写了以下文章。
基于溶瘤水泡性口炎病毒的细胞疫苗通过增强自然杀伤细胞和 CD8 + T 改善三阴性乳腺癌的预后
背景 三阴性乳腺癌 (TNBC) 的发病率很高，美国女性每年约有 40,000 例确诊（美国癌症协会，2018 年）。TNBC 是一种高度异质性的疾病，由于缺乏激素和 Her-2 受体，因此在组织学上被归为一类。然而，TNBC 最好被视为一个总称，涵盖了具有不同遗传、转录、组织学和临床差异的广泛实体。1-3 作为一个群体，TNBC 与高增殖、早期复发和低生存率相关。2 4 这种侵袭性疾病对广泛使用的靶向疗法（如曲妥珠单抗和内分泌疗法）具有抗药性，而这些疗法在降低乳腺癌死亡率方面有效。最好的生存机会是早期发现，其次是新辅助化疗 (NAC) 和手术切除。5 与其他乳腺癌亚型相比，早期 TNBC 患者在 NAC 后病理完全缓解 (pCR) 率更高。事实上，TNBC 的最佳预后因素是患者对 NAC 的反应。然而，TNBC 中观察到的 pCR 率增加但生存率更差（称为三阴性悖论）似乎是由那些肿瘤未被化疗根除的患者的复发率较高所致。2 5 对于预后较差（化疗耐药和晚期/转移性）的 TNBC 患者，治疗选择非常有限且通常无效。2
三阴性乳腺癌的治疗进展
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是指缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 表达的乳腺癌。TNBC 比其他类型的乳腺癌更具侵袭性。尽管免疫疗法（与化疗联合）可用于表达程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的晚期 TNBC，但与其他乳腺癌亚型（即 ER 阳性、HER2 阳性亚型）相比，TNBC 尚无获批的靶向治疗方法。在本综述中，我们将“三阴性”定义为 ER 和 PR 表达 (IHC) ≤ 1% 且 HER2 (IHC) 为 0 至 1+ 或 IHC 为 2+ 且荧光原位杂交 (FISH) 为阴性（未扩增）的癌症，符合美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会 (ASCO/CAP) 指南 [ 1 – 3 ]。虽然 TNBC 的诊断和治疗基本原则与一般乳腺癌相似，但许多方面（包括风险因素、分子和病理特征、自然史和化疗敏感性）都是 TNBC 所独有的，本文将对此进行总结。关于手术治疗、新辅助化疗、非转移性乳腺癌的辅助化疗以及转移性乳腺癌的治疗的更广泛讨论将单独讨论。流行病学——三阴性乳腺癌约占全球乳腺癌确诊病例的 15%，每年约有 20 万例 [4]。与激素受体阳性乳腺癌相比，三阴性乳腺癌更常见，
靶向多胺通路——克服三阴性乳腺癌化学耐药性的“手段”
TNBC 2 的定义是雌激素、孕激素和 HER2 受体表达水平不具备临床可操作性，占所有乳腺癌的 15% 到 20%，但却是乳腺癌死亡的主要原因，尤其是年轻女性和非洲裔女性 ( 1 )。最近的发展扩大了部分 (但不是全部) TNBC 患者的治疗选择。这些包括针对携带种系 BRCA 突变患者的聚 (ADP-核糖) 聚合酶的药物抑制剂，以及针对 PD-L1 阳性 TNBC 患者的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合使用。尽管取得了这些进展，但细胞毒性化疗药物，如阿霉素 (Dox) 和顺铂 (CsP) 仍然是大多数 TNBC 患者的唯一选择 ( 2 )。由于这些患者的治疗选择较少，且治疗反应与生存期之间存在很强的相关性 ( 3 )，因此化疗反应对这些患者而言至关重要。值得注意的是，约三分之一对化疗有反应的 TNBC 患者的生存期与非 TNBC 患者的延长生存期相当 ( 4 )，这凸显出迫切需要找到让患者从无反应者转变为有反应者的方法。鉴于先前的证据表明多胺合成增加会促进肿瘤的发生和生长，作者试图回答是否可以针对多胺合成增加 TNBC 对化疗的敏感性。
周-39-533-541-2024.pdf
在女性中，乳腺癌是全球最常见的癌症（Barzaman et al., 2020）。根据世界卫生组织（WHO）的最新数据，2020 年全球乳腺癌新病例超过肺癌；因此，乳腺癌已成为世界上最大的癌症（Sung et al., 2021）。三阴性乳腺癌（TNBC）被认为是最具侵袭性的，预后不良、治疗选择少、复发率高（Tsang and Tse, 2020）。化疗是 TNBC 的标准疗法，但其有效性受到耐药性发展的限制（Lyons, 2019）。顺铂（CDDP）可单独使用或与其他药物联合用于治疗 TNBC，但 CDDP 耐药性可能导致 TNBC 治疗失败（Nedeljkovi ć and Damjanovi ć, 2019）。因此，确定克服 TNBC 中 CDDP 耐药性的治疗目标至关重要。
靶向脂质体化疗治疗三重...
简单总结：三阴性乳腺癌 (TNBC) 主要采用标准化疗治疗。联合疗法已被证明是一种有前途的临床治疗策略。本研究的目的是开发一种采用靶向递送载体的联合化疗新剂型。我们发现具有不同抗癌机制的 mertansine 和吉西他滨对 TNBC 细胞具有高细胞毒性。使用两种 TNBC 异种移植模型进行的体内评估证实了抗肿瘤功效，即显著降低了肿瘤生长率。此外，抗体标记的脂质体可有效地将治疗药物递送至 TNBC 肿瘤，从而减少副作用。这项研究具有很高的转化价值，靶向脂质体药物制剂可在未来的 TNBC 治疗临床试验中进一步研究。