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靶向聚合物脂质混合纳米粒子用于三阴性乳腺癌的体外 siRNA 治疗
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特征是缺乏激素受体和 HER2 表达，导致治疗选择有限且患者预后不佳。本研究探索了一种新的治疗方法，即使用装载有 siXBP1 并与表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体结合的 PLGA 脂质纳米粒子。这种纳米载体将沉默 XBP1 基因，这对于 TNBC 的进展和生存至关重要，尤其是在缺氧条件下。纳米粒子与 EGFR 抗体的结合提高了它们对 TNBC 细胞的靶向能力，这已通过共聚焦显微镜和流式细胞术证实。靶向纳米粒子的荧光强度比非靶向纳米粒子高 1.45 倍。这些纳米粒子有效地将 siRNA 递送到 TNBC 细胞，导致 XBP1 基因沉默效率显著提高 75%。在缺氧条件下，这种基因沉默效应显著促进了细胞凋亡，与常氧条件相比，细胞凋亡率几乎增加了三倍。这些发现为 TNBC 的靶向治疗提供了宝贵的见解，并为进一步的体内研究铺平了道路，以推动这种方法走向临床应用。
大麻素和三阴性乳腺癌治疗
三阴性乳腺癌 (TNBC) 约占所有乳腺癌病例的 10-20%，预后不良。直到最近，TNBC 的治疗选择仅限于化疗。一种新的成功全身治疗方法是使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法，但需要新的肿瘤特异性生物标志物来改善患者的预后。大麻素在大多数 TNBC 模型的临床前研究中表现出抗肿瘤活性，并且似乎对化疗没有不良影响。需要临床数据来评估对人类的疗效和安全性。重要的是，内源性大麻素系统与免疫系统和免疫抑制有关。因此，大麻素受体可能是免疫检查点抑制剂疗法的潜在生物标志物或逆转免疫疗法耐药性的新机制。在本文中，我们概述了目前可用的有关大麻素如何影响 TNBC 标准疗法的信息。
难治性转移性三阴性乳腺癌的病理和临床概况：叙述性综述
三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER-2）缺失的一类乳腺癌（BC），占所有BC亚型的15%–20%（1）。根据GLOBOCAN 2020年最新的流行病学数据，中国BC新发病例达41.6万，占全球BC病例的18.4%，首次超过肺癌成为最常见的癌症（2），患者人数庞大。TNBC侵袭性强，约46%的TNBC患者会发生远处转移（3）。由于缺乏明确有效的治疗靶点，TNBC进展迅速，且易产生耐药。复发转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）预后较差，5年生存率不足15%（4），中位总生存期（OS）仅为9～17个月（5）。mTNBC患者的治疗目标是延长生存期、缓解症状、提高生活质量，但耐药性发展迅速、患者对现有治疗方案耐受性差仍是临床面临的重大挑战。
NOTCH 和 SOX2 的相互抑制塑造了三阴性乳腺癌中肿瘤细胞的可塑性和治疗逃逸
癌细胞可塑性是三阴性乳腺癌 (TNBC) 化疗和靶向治疗失败的重要原因。治疗诱导的肿瘤细胞可塑性和相关耐药性的分子机制在很大程度上是未知的。使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们研究了用 γ 分泌酶抑制剂 (GSI) 治疗的 NOTCH 驱动的 TNBC 的逃逸机制，并确定 SOX2 是 Notch 抑制耐药性的靶点。我们描述了 Notch 信号和 SOX2 之间的一种新型相互抑制反馈机制。具体而言，Notch 信号通过其 HEY 家族的靶基因抑制 SOX2 表达，而 SOX2 通过与 RBPJ 直接相互作用抑制 Notch 信号。这种机制形成了不同的细胞状态，其中 NOTCH 阳性 TNBC 更像上皮细胞，而 SOX2 表达与上皮-间质转化相关，诱导癌症干细胞特征和 GSI 耐药性。为了抵消单药治疗引起的肿瘤复发，我们分别评估了 GSI-紫杉醇和达沙替尼-紫杉醇联合治疗对 NOTCH 抑制剂敏感和耐药的 TNBC 异种移植的效果。这些独特的预防组合和二线治疗方案依赖于 TNBC 中的 NOTCH1 和 SOX2 表达，能够诱导肿瘤生长控制并减少转移负担。
五种不同平台对三阴性乳腺癌NTRK基因融合的评价
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种恶性程度高、预后不良的疾病，因为缺乏有效的治疗方法。神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合基因是靶向 RTK 抑制剂疗法的极佳候选基因，并且有可用于治疗与肿瘤无关的 TRK 融合阳性肿瘤的靶向治疗药物。我们的研究旨在调查 TNBC 患者的 NTRK 基因融合状态，并确定 RTK 靶向疗法是否适合 TNBC 患者。我们的研究共招募了 305 名 TNBC 患者。采用 IHC 作为预筛选方法，IHC 阳性病例进一步提交 FISH、RT-PCR 和 NGS 方法进行评估。在 305 例病例中，287 例成功评估了 NTRK IHC，其中 32 例（11.15%）为阳性。在 32 例 IHC 阳性病例中进行了 FISH。若以计数的100个肿瘤细胞中，>15%的肿瘤细胞具有超过一个信号直径的橙色和绿色分裂信号为阈值，则有13例FISH阳性病例。若以计数的15%的肿瘤细胞具有超过两个信号直径宽度的分裂信号为截止值，则仅有2例FISH阳性病例。其中1例FISH阳性病例在88%的肿瘤细胞中存在单独的NTRK3 FISH信号，其IHC结果为所有肿瘤细胞均有强核染色。经形态学评估后，重新诊断为分泌性乳腺癌，NGS结果证实其具有NTRK3-ETV6融合基因。其余FISH阳性病例在NGS或RT-PCR检查中均为NTRK基因融合阴性。我们的TNBC队列中NTRK基因融合率较低。NTRK基因融合在TNBC中可能是一种罕见事件。 IHC 检测出的 NTRK 基因融合假阳性率很高，这使其作为 TNBC 预筛查方法的作用受到质疑。未来可能需要更多数据来确定 TNBC 中 NTRK FISH 的合适阈值。需要更多研究来确认 RTK 靶向疗法是否适合 TNBC 患者。
螺纹吞噬作用诱导者在复发三重...
摘要：（1）背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的独特亚组，表现出高水平的复发，而新辅助化疗在其治疗管理中是有益的。抗PD-L1免疫疗法改善了新辅助治疗在TNBC中的作用。（2）方法：在铁毒性引起的诱导剂治疗下开发了用于综合的磁法分析的免疫调节和与螺旋病相关的R包装：用螺旋病诱导剂刺激的TNBC细胞（GSE173905（GSE173905）（GSE173905）（GSE154425），单细胞数据（GSE154425），单细胞数据（GESE191911912246）和群体specetrients and Specter sexpsertry sexpsertry stractrienty。临床结合分析是用乳腺肿瘤（TCGA和代理队列）进行的。Protein-level validation was investigated through protein atlas proteome experiments.（3）结果：Erastin/rsl3投动诱导者在TNBC细胞中上调CD274（MDA-MB-231和HCC38）。In breast cancer, CD274 expression is associated with overall survival.表现出高表达CD274的乳腺肿瘤上调了一些与预后相关的铁铁蛋白驱动因素：IDO1，IFNG和TNFAIP3。在蛋白质水平上，在盐霉素治疗下，在乳腺癌干细胞中确定了CD274和TNFAIP3的诱导。在用环磷酰胺处理的4T1肿瘤中，发现CD274的单细胞表达在髓样和淋巴样纤维化细胞中增加，与其受体PDCD1无关。在乳腺肿瘤转录组分层患者预后计算的CD274铁凋亡驱动器评分：在基础亚组中观察到较低的分数，其复发性风险得分较高（OnCotypEDX，GGI和GGI和Gene70评分）。在TNBC亚组中发现了代表队列中的CD274，IDO1，IFNG和TNFAIP3。发现CD274的铁质驱动器评分与总体生存有关，与TNM分类和年龄诊断无关。在蛋白质水平（4）结论中确定了在乳房导管癌的活检中CD274，TNFAIP3，IFNG和IDO1的肿瘤表达：在蛋白质水平（4）结论：螺旋菌病诱导的PD-L1在TNBC细胞中升级PD-L1在TNBC细胞中已知是一种有效的免疫疗法疗程的tnbc患者。基础和TNBC肿瘤高度表达的CD274和铁毒驱动因素：IFNG，TNFAIP3和IDO1。CD274铁质驱动器评分与预后和乳腺癌复发的风险有关。对于反复发作的TNBC提出了抗PD-L1免疫疗法的铁凋亡诱导剂的潜在协同作用。
具有抗三阴性乳腺癌抗肿瘤特性的新型 Hsp90 C 端结构域抑制剂
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 的治疗仍面临挑战，需要创新疗法。Hsp90 对许多致癌蛋白的稳定性至关重要，已成为一个有前途的治疗靶点。在本研究中，我们介绍了 Hsp90 C 端结构域 (CTD) 抑制剂 TVS21 的优化。采用生化方法、NMR 结合研究和分子建模来研究代表性类似物与 Hsp90 的结合。新合成的类似物在乳腺癌细胞系（包括 MDA-MB-231 TNBC 细胞系）中显示出增强的抗增殖活性。化合物 89 和 104 被证明是最有效的，它们诱导细胞凋亡、减缓增殖并降解关键致癌蛋白，而不会诱导热休克反应。在体内，化合物 89 显示出与临床候选药物 AUY922 相当的疗效，并且在 TNBC 异种移植模型中具有更好的安全性。这些结果凸显了 Hsp90 CTD 抑制剂在 TNBC 治疗中的前景，有可能填补重大的治疗空白。■ 简介
多种筛查方法显示HDAC6是三阴性乳腺癌中糖酵解代谢的新型调节剂
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的亚型，没有靶向治疗。不幸的是，多达70％的TNBC患者会产生对治疗的抗药性。对化学抗性的已知贡献者是线粒体凋亡信号传导功能失调。我们设置了一个表型小分子筛选，以揭示与线粒体凋亡无关的TNBC细胞中的脆弱能力。使用功能遗传方法，我们确定了“命中”化合物BAS-2具有与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAC）的潜在相似作用机理。一种体外HDAC抑制剂测定法证实了该化合物选择性抑制HDAC6。使用最新的乙酰基团质谱法，我们确定了TNBC细胞中HDAC6的糖酵解底物。我们证实，HDAC6的抑制作用或敲除体外和体内都会降低糖酵解代谢。通过一系列公正的筛选方法，我们确定了HDAC6在调节糖酵解代谢中的先前未鉴定的作用。
针对高风险早期三重...
摘要：与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌（TNBC）是一种生物学上侵略但异质性疾病，对年轻妇女和有色妇女的影响不成比例。有效靶向疗法的缺乏以及高危早期TNBC中化学治疗性耐药性的流行构成了重大的临床挑战。对基因组和免疫景观的更深入的见解揭示了TNBC的关键特征，包括内在的基因组不稳定性，DNA修复缺乏以及可能是免疫原性的肿瘤微环境。这些进步导致了在高级阶段中进行具有免疫检查点抑制剂的具有里程碑意义的试验，后来在早期环境中转化为基于免疫疗法的临床试验，并且最近有希望的结果。pembrolizumab是一种反编程的死亡1（PD-1）单克隆抗体，与铂，基于甲状腺紫外线和蒽环类药物的新辅助化疗相结合，对具有辅助性Pembrolizumab单层疗法的患者进行高风险，早期tnbc In-tnbc In-cy-cy-cke In-beken keke In-cy-cy-cy-cy-cy-cke in tnbc In-beken keke in tnbc in tnby synern的患者进行了新辅助化疗。 审判。2021年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于与新辅助化学疗法相比，病理完整反应率的明显改善和3年无事件生存率的明显改善，批准了pembrolizumab的批准。这次进步立即改变了长期的治疗范例。关键字：三阴性乳腺癌，早期高危，彭布罗珠单抗，新辅助，佐剂，免疫生物标志物在这里，我们回顾了pembrolizumab以及化学疗法对治疗高危，早期TNBC患者的影响，并讨论与免疫疗法相关的毒性考虑因素，在积极研究下进行的关键免疫调节生物标志物，以及对未来研究方向的剩余临床问题。
角蛋白 1 靶向肽-阿霉素结合物在三阴性乳腺癌小鼠模型中的评估
摘要：化疗是三阴性乳腺癌 (TNBC) 的主要治疗方法，TNBC 是一种恶性程度高、预后较差的乳腺癌亚型。虽然化疗药物效果显著，但这些药物缺乏特异性，对癌症和非恶性细胞和组织同样具有毒性。针对 TNBC 的靶向疗法可能会带来更安全、更有效的药物。我们之前设计了一种乳腺癌细胞靶向肽 18-4，它特异性地结合乳腺癌细胞上的细胞表面受体角蛋白 1 (K1)。含有酸敏感腙连接子的肽 18-4 和阿霉素 (Dox) 的缀合物对 TNBC 细胞表现出特定的毒性。在这里，我们报告了在 TNBC 细胞衍生的异种移植小鼠模型中对 K1 靶向肽-Dox 缀合物 (PDC) 的体内评估。与接受 Dox 或生理盐水治疗的小鼠相比，接受该结合物治疗的小鼠的抗肿瘤功效显著提高，脱靶毒性降低。经过六周的治疗后，在第 35 天，与接受 Dox (2.5 mg/kg) 治疗的小鼠相比，接受 PDC (2.5 mg Dox 当量/kg) 治疗的小鼠的肿瘤体积显著缩小 (1.5 倍)。与接受 Dox 治疗的小鼠相比，接受该结合物治疗的小鼠的肿瘤中 Dox 水平显著升高 (1.4 倍)，而其他器官中 Dox 水平降低 (1.3-2.2 倍)。15 分钟时采集的血液显示，注射 PDC 的小鼠体内的药物 (PDC 和 Dox) 浓度是注射 Dox 的小鼠体内的药物 (Dox) 浓度的 3.6 倍。研究表明，K1 靶向 PDC 是一种很有前途的治疗 TNBC 的新方法，具有良好的安全性，并且值得进一步研究 K1 靶向结合物作为 TNBC 治疗方法。