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TNF 是表观遗传学上不同的人类破骨细胞前体的稳态调节剂
摘要 目的 虽然确切的人类前体细胞尚未确定，但循环中的髓系前体细胞负责出生后破骨细胞 (OC) 的分化和骨骼健康。增强的破骨细胞生成导致类风湿性关节炎 (RA) 中的关节破坏，而肿瘤坏死因子 (TNF) 是一种众所周知的促破骨细胞生成因子。在此，我们研究了核因子 κ-Β 配体的受体激活剂 (RANK-L) 与 TNF 之间的相互作用，RANK-L 对髓系前体的融合和 OC 的正常发育必不可少，而 TNF 则指导来自人外周血的不同前 OC 群体的分化。方法 流式细胞术细胞分选和分析用于评估髓系群体分化为 OC 的潜力。转录组学、表观遗传分析、受体表达和抑制剂实验用于揭示 RANK-L 和 TNF 信号传导层次。结果 TNF 可作为 CD14 + 单核细胞 (MO) 分化为 OC 的关键稳态调节剂，通过抑制破骨细胞生成以有利于巨噬细胞发育。相反，一种以前未发现的 CD14 − CD16 − CD11c + 髓系前 OC 群体不受这种负调节。在健康的 CD14 + MO 中，TNF 通过 TNFR1-IKK β 依赖性途径驱动 RANK 启动子的表观遗传修饰并停止破骨细胞生成。在 RA 患者亚组中，CD14 + MO 表现出改变的表观遗传状态，导致 TNF 介导的 OC 稳态失调。结论这些发现从根本上重新定义了 RANK-L 和 TNF 之间的关系。此外，他们还鉴定出了一种新的人类循环非 MO OC 前体池，与 MO 不同，它们在表观遗传上经过预处理以忽略 TNF 介导的信号传导。在 RA 中，这种表观遗传预处理发生在 MO 区室中，从而导致该通路失败的病理后果。
使用抗TNF
目的：报告一个银屑病关节炎的病例，该病例在使用七年后的肿瘤坏死药物（抗TNF），adalimmmibe和后来的Etanercepte中随着结节病的发展。病例详细信息：64岁 - 女性患者，银屑病关节炎的诊断，使用adalimmab两年了，在治疗失败后，Etanercepte进行了五年使用的Etanercepte。呈现了复发性的多重性和持续性疲劳。体格检查，左踝关节炎，营养不良和指甲位点。没有明显的淋巴结和活性牛皮癣的病变。腹部断层扫描显示腹膜后淋巴结和序列，通过剖腹手术选择活检。组织病理学发现是非囊性上皮细胞肉芽肿，免疫组织化学表现出与肉芽肿性慢性淋巴结炎的一致发现，表明结节病。最终考虑：抗TNF用于治疗结节病，但是据信，这些药物并未抑制所有迹象，从而导致“排气”路线，在某些情况下会导致这些药物继发的结节病。尽管患者没有呼吸道症状和肉芽肿性皮肤病变，但我们应该意识到抗TNF诱发的结节病的可能性。
比较第一次TNF抑制剂衰竭后，非TNF靶向治疗和第二个TNF抑制剂中停用的疗效和第二个TNF抑制剂的风险
抽象目标：尽管改善了类风湿关节炎（RA）患者的护理，但许多仍会因生物疾病改良的抗肿瘤药物（BDMARDS）或靶向的合成DMARDS [TSDMARDS [TSDMARDS;通常是Janus激酶抑制剂（Jaki）]，最终转换为其他药物。我们将第二个肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）和非TNF靶向治疗的疗效作为对第一个TNFI反应不足的患者的二线治疗。方法：如果患者至少收到了一种TNFI处方，以及在停止第一种药物后至少接受了一台TNFI或非TNF靶向治疗的随访处方。总共分析了209名患者，其中包括69例，第二个TNFI和140例接受了非TNF靶向治疗（106个非TNFI生物制剂和34个Jaki）。COX回归用于估计中断的危险比（HR）。结果：切换后的平均随访期为28.0（范围：0-80）月，209名患者中的24.4％转换或停止了第二种药物。在多元COX比例危害分析中，非TNF靶向治疗组中停止治疗的可能性低于第二个TNFI组[HR = 0.326，95％置信区间（CI）：0.170-0.626，P = 0.001]。When analyzed separately, the risk of discontinuation was significantly lower in both the non-TNFi biologic (HR = 0.318, 95% CI: 0.160–0.633, p = 0.001) and JAKi (HR = 0.356, 95% CI: 0.129–0.980, p = 0.046) groups than in the second TNFi group.结论：我们的研究支持改用非TNF靶向治疗，而不是RA患者的TNF循环，表现出对初始TNFI的反应不足。
SorLA 限制小胶质细胞释放 TNFα，从而形成支持胶质瘤的大脑微环境
SorLA 由基因 SORL1 编码，是 VPS10P 结构域受体基因家族的细胞内分选受体。尽管 SorLA 最受认可的是其在神经元细胞内区室之间运送靶蛋白的能力，但最近的数据表明，其小胶质细胞表达也与脑部疾病（包括胶质母细胞瘤 (GBM)）的发病机制高度相关。在这里，我们探究了 SorLA 对胶质瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞 (GAM) 功能特性的影响。在 GBM 微环境中，GAM 被重新编程并失去了引发抗肿瘤反应的能力。相反，它们获得了胶质瘤支持表型，这是促进胶质瘤进展的关键机制。我们对已发表的 GBM 患者 scRNA 测序数据进行了重新分析，结果显示 GAM 的功能表型与 SORL1 表达水平相关，这通过体外模型得到了进一步证实。此外，我们证明 SorLA 抑制小胶质细胞分泌 TNF α，从而限制这些细胞的炎症潜力。最后，我们表明 SorLA 的缺失加剧了小鼠胶质瘤模型中小胶质细胞的促炎症反应并抑制了肿瘤生长。
TNF受体超家族成员对CD8+ T细胞响应的定量贡献
T细胞对感染和癌症的反应受到分组为共同刺激或共抑制的二进制类别的共同信号受体的调节。共刺激TNF受体超家族（TNFRSF）成员4-1 BB，CD 27，GITR和OX 40具有相似的信号传导机制，这引发了一个问题，即它们是否对T细胞反应有相似的影响。在这里，我们筛选了这些TNFRSF对原代人CD 8 + T细胞细胞因子产生的定量影响。尽管4-1 BB和CD 27都增加了产量，但只有4-1 BB能够延长产生细胞因子的持续时间，并且对抗原敏感性只有适度的影响。一个操作模型使用共享信号转导基于通过信号反馈调节的4-1 Bb的表面表达来解释这些不同的表型。该模型预测和实验证实CD 27共同刺激增加了4-1 BB的表达，随后的4-1 BB共刺激。GITR和OX 40仅显示出较小的作用，但如4-1 BB，CD 27可以增强GITR表达和随后的GITR共刺激。因此，不同的共刺激受体可以具有不同的定量效应，从而使T细胞反应的协同和微调。
TNF受体超家族成员对CD8+ T细胞响应的定量贡献
T细胞对感染和癌症的反应受到分组为共同刺激或共抑制的二进制类别的共同信号受体的调节。共刺激TNF受体超家族（TNFRSF）成员4-1 BB，CD 27，GITR和OX 40具有相似的信号传导机制，这引发了一个问题，即它们是否对T细胞反应有相似的影响。在这里，我们筛选了这些TNFRSF对原代人CD 8 + T细胞细胞因子产生的定量影响。尽管4-1 BB和CD 27都增加了产量，但只有4-1 BB能够延长产生细胞因子的持续时间，并且对抗原敏感性只有适度的影响。一个操作模型使用共享信号转导基于通过信号反馈调节的4-1 Bb的表面表达来解释这些不同的表型。该模型预测和实验证实CD 27共同刺激增加了4-1 BB的表达，随后的4-1 BB共刺激。GITR和OX 40仅显示出较小的作用，但如4-1 BB，CD 27可以增强GITR表达和随后的GITR共刺激。因此，不同的共刺激受体可以具有不同的定量效应，从而使T细胞反应的协同和微调。
Finerenone在2型糖尿病患者，慢性肾脏疾病和肝脏脂肪变性和纤维化标记的患者中的功效：富达亚组分析
1 Copenhagen Center for Arthritis Research (COPECARE), Center for Rheumatology and Spine Diseases, Center for Head and Orthopaedics, Rigshospitalet, Glostrup, Denmark 2 DANBIO Registry, Center for Rheumatology and Spine Diseases, Center for Head and Orthopaedics, Rigshospitalet, Glostrup, Denmark 3 Department of Clinical Sciences Lund,瑞典隆德大学斯科恩大学医院风湿病学4临床流行病学科，医学系索尔纳，卡罗林斯卡研究所，瑞典斯德哥尔摩，斯德哥尔摩，5 5号风湿病学研究院，风湿病学研究所和风湿病学系，1 st carlles of Medicine of Medicine of Charles novely of Charles novely of Charles of Charles of Charles of Charles of czech Crufence 6以及西班牙马德里马德里大学合并的医学学院。里斯本，葡萄牙里斯本：Reuma.PT注册表15医学和风湿病学部，赫尔辛基大学医院，赫尔辛基，芬兰赫尔辛基，芬兰16号炎症中心，风湿病学系，赫尔辛基大学医院，赫尔辛基，芬兰，芬兰赫尔辛基17号，苏里奇大学苏黎世苏里奇大学，苏里奇大学苏黎世大学医院。瑞士日内瓦，19 Izmir Katip Celebi大学，医学院，内科学系，丹麦哥本哈根大学哥本哈根大学，丹麦哥本哈根哥本哈根哥本哈根市伊兹米尔风湿病学系，哥本哈根哥本哈根，7，西班牙La Laguna的大学皮肤病学和精神病学系，卢布纳斯大学，卢布尔雅那大学医学中心，卢布尔雅那大学医学中心，卢布尔雅那大学，卢布尔雅那大学，卢布尔雅那9号，卢布尔杰纳大学（ICB），冰岛大学，冰岛雷克雅维克大学医学，冰岛大学医院11号风湿病学系，冰岛雷克雅未克11葡萄牙里斯本学校的学校； REMA.PT注册表14贝克斯科·沃格医院中心的风湿病学系，阿维罗和综合卫生研究中心，新星新大学新科学院。7，西班牙La Laguna的大学皮肤病学和精神病学系，卢布纳斯大学，卢布尔雅那大学医学中心，卢布尔雅那大学医学中心，卢布尔雅那大学，卢布尔雅那大学，卢布尔雅那9号，卢布尔杰纳大学（ICB），冰岛大学，冰岛雷克雅维克大学医学，冰岛大学医院11号风湿病学系，冰岛雷克雅未克11葡萄牙里斯本学校的学校； REMA.PT注册表14贝克斯科·沃格医院中心的风湿病学系，阿维罗和综合卫生研究中心，新星新大学新科学院。
探索基线类风湿因子水平对类风湿关节炎患者TNF抑制剂保留率的影响：多中心和回顾性研究
抽象的目标是评估基于基线类风湿因子（RF）水平的其他肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）的保留率是否比其他肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）长。方法纵向，回顾性和多中心研究，包括接受任何TNFI治疗的RA患者（单克隆抗体（MAB），Etanercept（Eta）或CZP）。对数等级测试和COX回归，以根据RF水平评估三组的保留率，基线水平的第三个四分位数用作切断：<200（ 使用基于年龄的倾向评分技术，甲氨蝶呤和先前的靶向合成/生物疾病修饰抗疾病药物的倾向分数进行匹配的敏感性分析，以解决跨组的不平衡。 结果总共包括638个个体和752次治疗（132个CZP，439 MAB和181 ETA）。 与MAB和ETA相比，在≥200IU/mL的RF的非不接受IU/mL的RF患者中，的保留率明显更长。 使用倾向评分匹配后，≥200IU/mL RF水平的患者与MAB相比表现出更长的保留率（HR 2.3（95％CI 1.2至4.3）或ETA（HR 2.8（95％CI 1.5至5.2）。 在<200 UI/mL的患者中没有发现差异。 结论CZP在RF水平很高（≥200IU/mL）的患者中显示出比MAB和ETA的保留率更长，而在<200 IU/mL水平的患者中，这些差异不存在。 结果表明RF对结合某些TNFI的可结晶部分的潜在影响。使用基于年龄的倾向评分技术，甲氨蝶呤和先前的靶向合成/生物疾病修饰抗疾病药物的倾向分数进行匹配的敏感性分析，以解决跨组的不平衡。结果总共包括638个个体和752次治疗（132个CZP，439 MAB和181 ETA）。的保留率明显更长。使用倾向评分匹配后，≥200IU/mL RF水平的患者与MAB相比表现出更长的保留率（HR 2.3（95％CI 1.2至4.3）或ETA（HR 2.8（95％CI 1.5至5.2）。在<200 UI/mL的患者中没有发现差异。结论CZP在RF水平很高（≥200IU/mL）的患者中显示出比MAB和ETA的保留率更长，而在<200 IU/mL水平的患者中，这些差异不存在。结果表明RF对结合某些TNFI的可结晶部分的潜在影响。
酶促TET-1抑制突出了OS细胞系肿瘤进展中IL-1β和TNFα的不同表观遗传行为
©作者2024。Open Access本文在创意共享属性下获得许可 - 非商业 - 非洲毒素4.0国际许可证，该许可允许以任何中等或格式的任何非商业用途，共享，分发和复制，只要您与原始作者提供适当的信誉，并为您提供了符合创造性共识许可的链接，并提供了持有货物的启动材料。您没有根据本许可证的许可来共享本文或部分内容的适用材料。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。
接受抗 TNF 治疗的风湿病患者中 COVID-19
我们饶有兴趣地阅读了Silva等人最近发表的关于风湿病中COVID-19临床病程的文章。1 在这项对COVID-19感染患者的匹配队列研究中，虽然作者发现患有和未患有风湿病的患者的症状比例、住院风险和死亡风险相似，但前者进入重症监护/机械通气的几率高出三倍。作者认为某些免疫抑制药物可以解释呼吸道并发症风险较高。然而，不同免疫抑制药物与严重感染相关的风险不同；因此，临床披露的分析必须根据治疗类别进行个性化。2–4 在Silva等人的研究中，没有对使用不同免疫抑制药物的患者的临床行为进行详细比较。52名患者中有37名有使用皮质类固醇的记录，可能与使用其他免疫抑制药物相结合。 1 风湿病患者使用皮质类固醇与感染不同病原体（包括呼吸道感染）的风险增加有关。 2 研究表明，感染冠状病毒和流感病毒的患者使用皮质类固醇治疗后，并发症和死亡的风险更高。 5