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基于肽的变构抑制剂靶向 TNFR1 ... - DR-NTU
Chih Hung Lo 1,#, * 1 Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore 308232, Singapore 2 School of Applied Science, Republic Polytechnic, Singapore 738964, Singapore 3 Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, Morelia 58893, México 4 School of Chemical Sciences, Meritorious Autonomous University of Puebla (BUAP), University City, Puebla 72570, México # 同等贡献 *通讯作者：Chih Hung Lo，博士 (chihhung.lo@ntu.edu.sg) Víctor M. Baizabal-Aguirre，博士 (victor.baizabal@umich.mx)关键词 TNFR1 信号传导，受体特异性抑制、构象动力学、非竞争性抑制、变构机制、药物发现、肽抑制剂、抗炎摘要肿瘤坏死因子 (TNF) 受体 1 (TNFR1) 在介导 TNF 诱导的信号通路和调节炎症反应中起关键作用。最近的研究表明，TNFR1 活化涉及配体前组装受体二聚体的构象重排，而靶向受体构象动力学是调节 TNFR1 信号的可行策略。在这里，我们结合使用生物物理、生化和细胞分析以及分子动力学模拟来表明抗炎肽 (FKCRRWQWRMKK)（我们称之为 FKC）通过改变受体二聚体的构象状态来变构抑制 TNFR1 活化，而不会阻断受体-配体相互作用或破坏受体二聚化。我们还通过展示该肽抑制 HEK293 细胞中的 TNFR1 信号传导并减轻腹膜内 TNF 注射小鼠的炎症来证明 FKC 的功效。从机制上讲，我们发现 FKC 与 TNFR1 富含半胱氨酸的结构域 (CRD2/3) 结合并扰乱受体激活所需的构象动力学。重要的是，FKC 增加了受体二聚体中 CRD2/3 和 CRD4 的开放频率，并诱导受体胞质区域的构象开放。这会导致抑制构象状态，阻碍下游信号分子的募集。总之，这些数据为靶向 TNFR1 构象活性区域的可行性提供了证据，并为受体特异性抑制 TNFR1 信号传导开辟了新途径。意义
CD20/TNFR1双靶向抗体增强B细胞淋巴瘤中溶酶体破裂介导的细胞死亡
外周血单核细胞 (PBMC) 是从自愿参与本研究的健康捐赠者身上纯化的，这些捐赠者已获得研究内容的知情同意。所有这些过程均按照延世大学机构审查委员会批准的 IRP 程序 (#4-2016-0600) 进行。将血液与 PBS 以 1:1 的比例混合，并堆积在预先放入 ficoll (HISTOPAQUE-1077, Sigma, 10771) 的试管中。在 25°C 下以 400×g 离心 30 分钟，分离白细胞和红细胞，收集并转移到新试管中。用 PBS 冲洗细胞两次，并在室温下以 300×g 离心 10 分钟。重复此过程两次以完全去除血小板。然后，将 PBMC 重新悬浮在 RPMI 中
Coralite®加488抗小鼠TNFR2/CD120B兔子...
背景信息肿瘤坏死因子-Alpha（TNFA/TNFSF2）是一种多功能细胞因子，在调节炎症，免疫功能，宿主防御和细胞凋亡中起关键作用（PMID：16407280）。TNFA通过两个不同的细胞表面受体TNFR1（TNFRSF1A，CD120A，P55）和TNFR2（TNFRSF1B，CD120B，P75）信号。tnfr1被广泛表达，而TNFR2表现出更大的表达，在CD4和CD8 T淋巴细胞，内皮细胞，小胶质细胞，少突胶质细胞，神经元亚型，心脏肌细胞，心肌细胞，胸膜胸腔细胞和人膜细胞细胞（22499499439994394）。与TNFR1相比，TNFR2没有死亡领域。TNFR2仅用于抗凋亡反应的信号。然而，最近的证据表明TNFR2还信号诱导TRAF2降解（PMID：22374304）。由于TNFR2基因中的多态性，TNFR2途径中的各种缺陷，TNFR2和TNFR2脱落的上调表达上调，与多种自身免疫性疾病的病理学有关（PMID：20489699）。
Upendra Mahat，医学博士临床药理学评论员
aGVHD acute graft-versus-host disease ADA antidrug antibodies AE adverse event BLA biologics license application CBER Center for Biologics Evaluation and Research CD Crohn's disease CIBMTR Center for International Blood and Marrow Transplant Research CMC Chemistry, Manufacturing, and Controls CNI calcineurin inhibitor CR complete response DOR duration of response DP drug product EAP expanded access protocol ETF ectopic tissue formation FAS full analysis set FDA Food and Drug Administration GI gastrointestinal GVHD graft-versus-host disease HLA human leukocyte antigen HLA-DR human leukocyte antigen DR HSCT hematopoietic stem cell transplantation IL-2Rα interleukin-2 receptor alpha IR information request IV intravenous LSM least squares mean MAGIC Mount Sinai急性GVHD国际联盟MBS山急性GVHD国际联盟生物标志物评分MP甲基丙酮甲醇酮MSC MSC中质基质细胞nr nr无响应响应ORR总体生存率OS总体生存PD药态动力学PK PR PP PP PP PP PR PROMPIAL SAPIAL SAPIAL SAPIAL SAP SAP SAP SAPS SAP SAP SAP SAPS SAP SAP SAP SAPS SAP SAP SAPS SAP SAP SAP SAPS SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAP SAPS SAP SAPS SAP SAP SAPS SAP SAP肿瘤发生2 SR-AGVHD类固醇难治性急性急性移植 - 抗宿主病TNFR1肿瘤坏死因子受体1 TP治疗的种群
ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性凋亡引起炎症
Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）在抗病毒免疫和炎症反应的调节中具有重要功能。ZBP1通过直接参与和激活RIPK3诱导坏死性，但是，ZBP1诱导炎症的机制，尤其是RIPK1的作用以及不可用的RIPK1和细胞死亡依赖性信号的作用仍然难以捉摸。在这里，我们表明ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死作用和RIPK1-Caspase-8介导的角质细胞中的RIPK3介导的坏死性凋亡引起皮肤炎症。ZBP1通过触发角质形成细胞坏死性诱导的FADD诱导小鼠诱导TNFR1非依赖性皮肤肿瘤。此外，小鼠表皮中C末端截短的组成性活性ZBP1（ZBP1CA）的转基因表达导致皮肤炎症，这仅通过消除RIPK3-MLKL依赖性坏死而部分抑制，并通过Mlklkl和Caspase-8的合并效率完全预防。重要的是，ZBP1CA诱导了caspase-8介导的皮肤肿瘤，依赖于rhim依赖但激酶活性与无关的RIPK1信号传导。此外，ZBP1CA诱导的皮肤中的炎性细胞因子产生被完全阻止了对ZBP1的细胞死亡 - 独立的独立促启动功能的凋亡和坏死性抑制。共同表明，ZBP1通过激活坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性细胞凋亡而诱导炎症。
利用炎症小体缓解神经炎症
多发性硬化症 (MS) 是一种使人衰弱的自身免疫性疾病，影响着全球数百万患者，对女性的影响尤为严重（4:1），并且经常在生命中高产阶段发病。这种疾病会影响脊髓和大脑，其特征是严重的神经炎症、脱髓鞘和随后的神经元损伤，导致行动不便等症状。虽然非靶向和全免疫抑制疗法已被证明可以改变病情并控制（或延长）许多患者的症状，但很大一部分患者无法获得缓解。最近的研究表明，通过选择性炎症小体抑制更有针对性的神经炎症缓解可以为患者提供缓解，同时保留免疫功能的关键组成部分。我们在此展示了使用炎症小体抑制纳米寡聚体（NF- κ B1、TNFR1、TNF- α、IL-6）筛选潜在治疗靶点，这些靶点达到或远远超过市售的小分子对应物，如鲁索替尼、MCC950 和 Deucravacitinib。使用人脑类器官模型，顶级纳米寡聚体组合（NF- κ B1+TNFR1：NI111 和 NF- κ B1+NLRP3：NI112）被证明可以显著减少神经炎症，而不会对类器官功能产生任何可观察到的负面影响。使用腹膜内 (IP) 注射在侵袭性实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 小鼠 MS 模型中进一步测试这些顶级纳米寡聚体组合，结果表明，NF- κ B1 和 NLRP3 靶向纳米寡聚体组合 NI112 可挽救小鼠，且不会出现明显的活动能力丧失或残疾，大脑和脊髓组织学炎症极小，脊髓免疫细胞浸润极少甚至没有，也没有脱髓鞘，与未接受 EAE 注射（阴性对照）的小鼠相似或相当。与接受盐水（假手术）治疗的 EAE 小鼠相比，接受 NI111（NF- κ B1+TNFR1）治疗的小鼠也表现出神经炎症减少，与其他炎症小体抑制小分子治疗相当/相似，尽管它明显高于 NI112，导致随后的临床结果恶化。此外，使用较低剂量的口服 NI112 制剂治疗可显著降低 EAE 严重程度，尽管由于给药和配方/灌装和完成差异，差异较大。总体而言，这些结果表明，进一步开发和测试这些炎症小体靶向纳米聚合物作为多种神经退行性疾病的有效神经炎症治疗方法的潜力，并可能使许多患有 MS 等衰弱性自身免疫性疾病的患者受益。