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World File Search SystemTNG348
TNG348
TNG348是旨在靶向乳腺癌和卵巢肿瘤中BRCA1/2MUT脆弱性的酶USP1的选择性且有效的抑制剂。在这里，我们介绍了TNG348的生化，机械和体外和体内表征，这是一种口服，变构和高度有效的USP1抑制剂。治疗后，TNG348会导致乳房和卵巢细胞系中具有BRCA1/2突变的生存力丧失。细胞系列面板分析表明，TNG348的活性超出了具有同源重组缺陷（HRD）的BRCA1/2MUT模型，这是与USP1抑制感性相关的附加特征。我们表明，TNG348通过与PARPI和TNG348不同的途径诱导细胞死亡，当与第一代或第二代Parpi结合使用时表现出强大的协同作用。此外，TNG348在BRCA1/2MUT和HRD+异种移植模型以及获得的PARPI耐药模型中结合使用PARPI，表现出强烈的肿瘤生长抑制作用。我们计划在BRCA1/2突变体或HRD+ HRD+肿瘤的患者中评估TNG348作为单一试剂，并与PARP1I结合使用，这些患者天真的PARPI且先前的PARPI治疗史。
发现TNG348
（a）陈和al。化学。Biol2011，11，11，1390-1400; （b）Mystry和Al。mol。癌症2013，12（12），2651-2662; （c）Liang and Al。 nat。 Biol Chemy。 2014，298-304和等人。 J但化学 2014，57（19），8099-8110; （d）Buckmelter和Al。 wo201788372013，12（12），2651-2662; （c）Liang and Al。nat。Biol Chemy。2014，298-304和等人。 J但化学 2014，57（19），8099-8110; （d）Buckmelter和Al。 wo201788372014，298-304和等人。J但化学2014，57（19），8099-8110; （d）Buckmelter和Al。 wo201788372014，57（19），8099-8110; （d）Buckmelter和Al。wo20178837
TNG348 海报 ENA 2023Final
同源重组修复缺陷的肿瘤通常对针对 DNA 修复途径的药物敏感，包括 PARP 抑制剂 (PARPi) 和铂类药物。尽管 PARP1/2 抑制剂具有临床益处，且已获 FDA 批准用于治疗某些 BRCA 突变癌症，但许多患者的疾病控制并不完全并且产生了耐药性。PARP 抑制剂已被证明可与化疗和铂类药物产生协同作用，但由于毒性重叠，此类组合在临床上受到限制，这凸显了对新组合策略的需求。我们之前报告已鉴定出 USP1 可选择性杀死 BRCA1/2 突变癌细胞的靶点。TNG348 是一种口服、变构和强效的 USP1 (USP1i) 抑制剂。这里我们介绍了 TNG348 在多种 BRCA1/2 突变体和其他同源重组缺陷 (HRD) 肿瘤模型中的作用机制和临床前疗效，证明了其治疗潜力。在临床前模型中，当与针对 DNA 修复途径的药物（包括 PARP 抑制剂）结合时，TNG348 活性会进一步增强。在获得性 PARPi 耐药性的 PDX 模型中，TNG348 表现出与 PARPi 的强大组合活性，证明了 USP1i + PARPi 能够在获得性耐药的情况下恢复对 PARPi 的敏感性。有和没有 PARPi 或 USP1i 的基于 CRISPR 的药物锚定筛选表明，这种协同作用是由不重叠的作用机制驱动的。虽然对 USP1i 或 PARPi 的敏感性与 HRD 状态有关，但对 PARPi 而非 USP1i 的耐药性发生在屏蔽蛋白成分的敲除和其他先前报道的机制下。相比之下，通过敲除参与 PCNA 泛素化和跨损伤合成的基因，可以独特地获得对 USP1i 的抗性。总之，这些数据支持临床开发计划，以评估 TNG348 作为单一药物和与 PARP1i 联合用于 BRCA1/2 突变体和其他 HRD 肿瘤患者。
Adam Yaari 公正的体外和体内药物锚筛网鉴定了MTAP-DEL中MTA合件PRMT5抑制剂的抗性和敏化机制 stearoyl-COA去饱和酶是SMAD4缺陷癌症中的合成致命靶标 发现TNG908：选择性，大脑渗透物，MTA MTA合件PRMT5抑制剂在MTAP中有效...
结果：〜20K药物和目标的学习机制捕获了关键的功能关系。将平台应用于高度选择性的USP1抑制剂TNG348，我们确定了和验证的细胞机制，解释了整个肺癌细胞系和PDX模型的药物反应变化> 50％。响应映射可以开发预测性生物标志物逻辑和潜在合理组合。