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Exatecan 的 TOP1-DNA 捕获以及与 ATR 抑制剂的联合治疗
Exatecan 和 deruxtecan 是抗肿瘤喜树碱衍生物，正在开发中作为肿瘤靶向递送弹头，配方包括肽、脂质体、聚乙二醇 (PEG) 纳米颗粒和抗体-药物偶联物 (ADC)。在这里，我们报告了 exatecan 与临床批准的拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂的分子药理学以及用于验证生物标志物和 exatecan 与 ATR 抑制剂组合的临床前模型的比较。在 TOP1 裂解复合物界面处对 exatecan 结合进行建模表明，除了喜树碱与 TOP1 残基 R364、D533 和 N722 的三种已知相互作用外，还表明与侧翼 DNA 碱基和 TOP1 残基 N352 存在两种新的分子相互作用。因此，与临床上使用的传统 TOP1 抑制剂相比，依沙替康表现出更强的 TOP1 捕获能力、更高的 DNA 损伤和细胞凋亡。我们证明了 SLFN11 表达和同源重组 (HR) 缺陷 (HRD) 作为依沙替康反应的预测生物标志物的价值。我们还表明，依沙替康与临床 ATR 抑制剂 ceralasertib (AZD6738) 协同杀死癌细胞。为了确定这种组合的转化潜力，我们测试了 CBX-12，这是一种临床开发的 pH 敏感肽-依沙替康缀合物，可选择性靶向癌细胞，目前正在进行临床试验。CBX-12 与 ceralasertib 的组合显着抑制了小鼠异种移植中的肿瘤生长。总的来说，我们的结果表明
TDP1 和 TOP1 作为 NSCLC 抗癌治疗的靶点
目的：拓扑异构酶 1 (TOP1) 是用于治疗各种癌症的药物靶点。酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 1 (TDP1) 的酶活性可以抵消 TOP1 药物的作用。因此，为了阐明将 TDP1 和 TOP1 结合作为 NSCLC 抗癌治疗药物靶点的相关性，首次在大量 NSCLC 患者的正常和肿瘤组织配对中量化 TDP1 和 TOP1，并将两种酶的数据与临床数据相关联。材料和方法：使用 TDP1 和 TOP1 特异性生物传感器和 ELISA 测量 150 名 NSCLC 患者的正常和肿瘤组织配对中的 TDP1 和 TOP1 活性和蛋白质浓度。将 TDP1 和 TOP1 活性和蛋白质浓度与临床数据相关联。结果：在个体患者中，TDP1 和 TOP1 活性和蛋白质浓度从正常组织到肿瘤组织显著上调，但与任何临床数据均无相关性。TDP1 和 TOP1 活性分别在 89.3% 和 82.7% 的患者中上调，并且在正常组织和肿瘤组织中均具有相关性。蛋白质浓度也呈现出相同趋势，分别在 73.0% 和 84.4% 的患者中 TDP1 和 TOP1 上调。TDP1 和 TOP1 的活性和蛋白质浓度在正常组织和肿瘤组织中均具有相关性。结论：TDP1 和 TOP1 从正常组织到肿瘤组织的上调，结合 TDP1 和 TOP1 与任何临床数据均无相关性的观察结果，表明这两种蛋白质对于 NSCLC 中肿瘤细胞的发展或维持都很重要。TDP1 和 TOP1 之间的相关性表明酶之间存在生物依赖性和潜在的共同调节作用。这些观察结果对于使用 TOP1 和 TDP1 作为 NSCLC 抗癌治疗的靶点具有鼓舞作用。
抗疫苗接种参与者的交流资源动员1 top1在黑色素瘤进展和...
Sylva 8的Felius，编辑Marcia Lopes Concolor 9，Meenhard Herlyn 4，Patricia Possik 3，6