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ADAM9 MGC028
简介：抗体-药物偶联物 (ADC) 旨在通过将强效细胞毒性药物与单克隆抗体 (mAb) 连接以选择性地将细胞毒性有效载荷递送至肿瘤细胞来增加强效细胞毒性药物的治疗窗口。ADC 的有效性和安全性取决于 mAb 特异性和所用的连接体-有效载荷。几种使用微管抑制剂有效载荷的已获批 ADC 受到临床前和患者中观察到的眼部不良事件的影响。最近出现了一类结合拓扑异构酶 1 抑制剂 (TOP1i) 的连接体-有效载荷，作为基于微管蛋白抑制剂的 ADC 的有效替代品。迄今为止，TOP1i ADC 尚未与微管抑制剂有效载荷所见的剂量限制性眼部毒性相关。我们在此报告了一种 ADAM9（解整合素和金属蛋白酶结构域 9）靶向 ADC 的临床前开发，该 ADC 结合了一种新型聚糖连接的 TOP1i。 ADAM9 是 ADAM 家族多功能 1 型跨膜蛋白的成员，在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过度表达，使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。
针对 ROR1 的 IM-1021 的临床前评估...
受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 (ROR1) 是一种经过临床验证的抗体-药物偶联物 (ADC) 靶标，在正常组织中表达受限，在血液肿瘤和实体瘤中广泛表达（图 1B），但使用现有药物接头技术（如 val-cit-MMAE）的 ROR1 ADC 在实体瘤中表现出有限的临床活性。我们假设，将改进的拓扑异构酶 I (TOP1i) 接头有效载荷与快速内化的 ROR1 抗体配对的 ADC 将对实体瘤适应症和 B 细胞恶性肿瘤均有效。IM-1021 由靶向 ROR1 的人类 IgG1 抗体组成，通过可裂解接头与新型喜树碱衍生物 (HC74) 结合，药物与抗体的比例为 8（图 1A）。选择新型有效载荷和接头是因为它们的细胞效力和体外 ADME 特性，包括外排、渗透性和肝细胞清除率。
背景 肿瘤相关抗原（TAA）是癌症免疫治疗中的关键药物靶点，因为它们在肿瘤细胞上表达较高，而在健康细胞上表达较少。靶向 TAA 的抗体-药物偶联物（ADC）已证明其在临床应用中的潜力，但仍然面临着脱靶毒性和抗肿瘤疗效不理想的挑战。双特异性 ADC（bsADC）和纳米抗体-药物偶联物具有增强的肿瘤特异性、更广泛的杀伤能力和更好的组织穿透性，有可能克服肿瘤异质性。方法 利用专有的无限大小精准染色体工程（SUPCE）技术，我们开发了完全人源抗体发现 RenMice ® 平台（RenMab TM 、RenLite ® 和 RenNano ® ）。RenMice ® 经过进一步工程改造，具有特定的药物靶标基因敲除（KO），以产生具有增加的序列和表位多样性的抗体。从 RenMice 或 RenMice KO 平台发现了靶向 TAA 的全人源单克隆抗体 (mAb)、共同轻链抗体和重链抗体 (HCAb)，并筛选了其内化活性。我们还开发了一种新型专有接头/有效载荷系统 BLD1102，该系统由高效 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 (TOP1i) 有效载荷 BCPT02 和亲水性蛋白酶可裂解接头组成。使用我们的 TAA 库和接头/有效载荷系统生成了新型 ADC 和 bsADC，包括抗 CH3 ADC (BCG014) 和抗 PTK7xTROP2 bsADC (BCG033)。它们的内化和体内抗肿瘤活性
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。