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利用 E3 连接酶 KLHDC2 针对目标蛋白质...
通过 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和分子胶小分子进行靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗策略。为了扩大可用于 TPD 的 E3 连接酶名单，我们描述了靶向 E3 连接酶 KLHDC2 的小分子配体的发现和生化表征。此外，我们将这些 KLHDC2 靶向配体功能化为基于 KLHDC2 的 BET 家族和 AR PROTAC 降解剂，并展示了 KLHDC2 依赖的靶蛋白降解。此外，我们还深入了解了 KLHDC2 E3 连接酶复合物的组装。通过生化结合研究、X 射线晶体学和低温电子显微镜，我们表明 KLHDC2 E3 连接酶组装成通过其自身 C 末端结合在一起的动态四聚体，并且该组装可以通过底物和配体的结合进行调节。
通过升级提高了能源效率
新的转弯板会导致纸浆的流向转向转子，这也可以优化溶解结果，并最大程度地减少尽管激烈的搅动，但仍会溅起溅出的风险。纸浆已经适应能够溶解薄板和闪光干燥的捆，并且与植物升级有关，还重新设计了一致的cy循环。现在，使用单独的泵在单独的再循环环中测量一致性CY，从而导致更稳定的测量值。通过使用Grubbens Pulper技术，通过减少能量输入而溶解非常有效，这意味着可以使用现有电动机，而容量已大约增加。17％，从以前的2,400 TPD到今天的2,800 TPD。这证明已经满足了节能要求。
高通量 PROTAC 化合物筛选工作流程，用于在 Orbitrap Astral 质谱仪上进行靶向蛋白质降解，并进行准确的无标记定量
靶向蛋白质降解 (TPD) 是药物发现中一种新兴的变革性策略，它利用细胞蛋白质降解过程来选择性消除有害蛋白质。通过实现与泛素化蛋白酶体系统的诱导接近，小分子促进致病蛋白质的降解，为以前所未有的精度和功效针对多种疾病靶向以前无法用药的蛋白质打开了大门 (图 1)。直接设计能够选择性促进诱导接近的化合物在实践中具有挑战性，因此具有可靠定量准确性的化合物筛选是 TPD 领域药物发现的关键阶段。需要对大量化合物进行准确定量筛选，这使得基于高通量质谱的工作流程成为确保准确鉴定先导化合物的不二选择。
乌克兰临时保护受益人的劳动力市场融合
1 2001 年 7 月 20 日欧盟理事会第 2001/55/EC 号指令，关于在流离失所者大量涌入的情况下提供临时保护的最低标准以及关于促进成员国在接收此类人员和承担其后果方面保持平衡的措施，https://eur-lex.europa.eu/eli/dir/2001/55/oj，最后访问于 2024 年 5 月 7 日。2 2022 年 3 月 4 日欧盟理事会实施决定 (EU) 2022/382，确定存在根据第 2001/55/EC 号指令第 5 条含义所述的乌克兰流离失所者大量涌入，并具有引入临时保护的效果，https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:32022D0382，最后访问于 2024 年 5 月 7 日。3 TPD 第 12 条。 4 除非另有说明，所有提及的“东道国”均指报告 EMN 成员国和观察员国以及非欧盟 OECD 国家。 5 为保持一致性，本通报还包含有关乌克兰流离失所者在非欧盟 OECD 国家就业的信息，但由于 TPD 不适用，因此他们不具备临时保护受益人的身份，因此“临时保护受益人”一词被广泛使用。在塞尔维亚，塞尔维亚《庇护和临时保护法》与 TPD 保持一致，政府决定启动临时保护。 6 NACE 是欧洲经济活动统计分类，https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php?title=Glossary:Statistical_classification_of_ economic_activities_in_the_European_Community_(NACE)，最后访问时间为 2024 年 5 月 6 日。 7 欧盟统计局，超过 430 万人受到临时保护，2024 年 2 月，https://ec.europa.eu/eurostat/web/products-eurostat-news/w/ddn-20240208-1，最后访问时间为 2024 年 5 月 13 日。 8 司法和内政委员会，2022 年 3 月 3 日至 4 日，https://www.consilium.europa.eu/en/meetings/jha/2022/03/03-04/，最后访问时间为 2023 年 5 月 5 日。 9 TPD 第 12 条。
中枢神经系统疾病中的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 是一个快速发展的领域，各种 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）正在临床试验中，而分子胶如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 已在某些血癌的治疗中得到充分证实。许多当前方法都集中在肿瘤靶点上，许多潜在应用尚未得到充分探索。靶向蛋白质降解为抑制仍然具有挑战性的靶点（例如神经退行性疾病中的蛋白质聚集体）提供了一种新的治疗途径。这篇小型综述重点介绍了利用 TPD 治疗神经退行性疾病靶点的前景，特别是 PROTAC 和分子胶形式以及新型 CNS E3 连接酶的机会。我们将讨论利用此类方式的一些关键挑战，包括降解分子的分子设计、药物输送和血脑屏障渗透性。
可扩展的蛋白质组学与药物发现兼容...
用分子胶化合物靶向蛋白质降解（TPD）是一种突破性的治疗方式，可消除以前认为不可用的疾病蛋白质。尽管具有巨大的潜力，但迄今为止，新型分子胶的系统发现及其细胞降解靶标仍然具有挑战性。在这里，我们提出了一个深度的蛋白质组学筛选和验证平台，以在各个阶段推进TPD药物发现计划，并创建新型高价值目标的广泛管道。深蛋白质组学筛选是基于数据独立的采集（DIA）技术，用于在空前的吞吐量，覆盖范围和敏感性下针对细胞蛋白质组的（潜在）分子胶的筛选化合物库。它从用分子胶水处理的细胞系中识别并量化了每样品的11,000多个蛋白质，从而实现了综合蛋白质组学的药物和药物靶标的发现。
出院申请：完全及永久性残疾
1. 您符合因残疾而领取 SSDI 或 SSI 的资格，并且您的下一次残疾审查安排在您上次 SSA 残疾认定之日起 5 至 7 年之间； 2. 您符合因残疾而领取 SSDI 或 SSI 的资格，并且您的下一次持续残疾审查安排在 3 年之后； 3. 您已确定的 SSDI 或 SSI 的医疗发病日期至少在您申请 TPD 解除之日前 5 年，或者您在申请 TPD 解除之日前至少 5 年一直在领取因残疾而领取 SSDI 或 SSI； 4. 您符合根据同情津贴领取 SSDI 或 SSI 的资格；或者 5. 您目前正在领取 SSA 退休福利，并且在您符合领取 SSA 退休福利资格之前，您满足了以上 A 至 D 段中描述的其中一项要求。
可扩展的蛋白质组学与药物发现兼容...
用分子胶化合物靶向蛋白质降解（TPD）是一种突破性的治疗方式，可消除以前认为不可用的疾病蛋白质。尽管具有巨大的潜力，但迄今为止，新型分子胶的系统发现及其细胞降解靶标仍然具有挑战性。在这里，我们提出了一个深度的蛋白质组学筛选和验证平台，以在各个阶段推进TPD药物发现计划，并创建新型高价值目标的广泛管道。深蛋白质组学筛选是基于数据独立的采集（DIA）技术，用于在空前的吞吐量，覆盖范围和敏感性下针对细胞蛋白质组的（潜在）分子胶的筛选化合物库。它从用分子胶水处理的细胞系中识别并量化了每样品的11,000多个蛋白质，从而实现了综合蛋白质组学的药物和药物靶标的发现。
可调的多型卤化物钙钛矿串联光电探测器，可切换响应
图2：具有不同的钙钛矿吸收剂组成的建模吸收和装置响应。a）宽带隙（BPBBR 3，实线）的吸收（黑线）顶部子细胞和窄带隙底部子细胞（APBI 3，虚线，虚线）在TPD结构中，