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CDK12/13 和 BRD4 分子胶降解剂的合理设计
摘要：靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗方法，用于选择性消除与疾病相关的蛋白质。虽然分子胶水降解剂表现出类似药物的特性，但它们的发现传统上是偶然的，并且通常需要事后合理化。在这项研究中，我们展示了使用粘合部分合理设计分子胶水降解剂的方法。通过将化学粘合部分附加到几种小分子抑制剂上，我们成功地将它们转化为降解剂，从而无需特定的 E3 泛素连接酶募集剂。具体而言，我们发现将疏水性粘合部分整合到细胞周期依赖性激酶 12 和 13 (CDK12/13) 双重抑制剂中可以募集 DNA 损伤结合蛋白 1 (DDB1)，从而将高分子量二价 CDK12 降解剂转化为有效的单价 CDK12/13 分子胶水降解剂。我们还展示了将半胱氨酸反应弹头连接到 BRD4 抑制剂上，通过招募 DDB1 和 CUL4 相关因子 16 (DCAF16) E3 连接酶将其转化为降解剂。
塔科马警察局减少暴力犯罪计划，......
本文件阐述了塔科马警察局 (TPD) 的战略计划，旨在减少该市最易发生暴力事件地区的暴力犯罪，从而降低全市报告的暴力事件总量。塔科马的街头暴力犯罪 1 在过去 12 个月中几乎翻了一番，该市 2022 年的谋杀案数量有望超过 2021 年。然而，在塔科马，与大多数城市一样，暴力犯罪在地理上集中在该市相对较少的地方。我们城市暴力犯罪的地理集中与大量文献描述的城市犯罪（尤其是暴力犯罪）主要发生在几个小地理区域相一致。例如，仅 24 个地址就占了去年该市报告的暴力犯罪的约 12%。制定应对不断上升的暴力犯罪的战略计划是减少暴力和受害者人数的必要第一步。其他成功减少暴力犯罪的城市的证据也指出，以下因素是成功的关键：
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
马尔代夫：大玛丽废物对能量项目
2。大马拉资本地区及其外岛（项目区域）由于收集不足和偶然的固体废物处理而遭受了严重的环境污染和恶化的宜居性。项目区域覆盖了北阿里环礁（Alifu Alifu Atoll），南环礁（Alifu Dhaalu Atoll），Malé'Atoll（Kaafu Atoll）（Kaafu Atoll）和Vaavu环环，包括首都Malé，总人口为216,000（51％）（51％的Maldives）。缺乏可持续的系统来管理项目区域中产生的固体废物的每天774吨（TPD），从而导致浪费溢出到海洋中，并在30岁的10公顷垃圾场在蒂拉菲岛岛上的10公顷垃圾场的开放倾倒和燃烧，这没有造成公共健康和环境危险的污染控制措施的蒂拉菲岛岛。可从首都马雷，国际机场和附近度假村可见的烟雾折衷，使空气质量损害，并给居民和游客带来麻烦，而渗滤液和塑料则污染了周围海洋环境。这对旅游业和渔业构成了关键的威胁，两者都严重依赖该国原始环境，并且是马尔代夫经济的基石。
博士后培训研究员：化学，靶向蛋白质降解候选信息
背景我们正在寻找一位才华横溢的化学家加入我们的蛋白质降解中心（CPD），该中心由慈善捐赠资助。我们的使命是进步和部署靶向蛋白质降解（TPD）研究癌症生物学并发展突破性癌症治疗方法。CPD程序跨越了三个主要研究主题：靶向嵌合体（Protac），分子胶水降解器（MGD）和启用新型E3 E3泛素连接酶。高度协作中心与癌症药物发现中心（CCDD）有关，旨在利用ICR和我们的医院合作伙伴皇家马斯登（Royal Marsden）的广泛专业知识和能力，以开发从初始概念到诊所的蛋白质降解者，包括ICR内外。这是一个高度协作的多学科团队中的化学生物学地位。候选人将用于房屋生物学和药代动力学数据以及结构信息来设计新分子，并开发和执行合成路线以将其制成实验室。候选人将发展他们在有机化学方面的现有技能，并学习或增强其在应用药物化学和化学生物学方面的知识和经验。候选人还将接受培训以使用生化和基于细胞的测定方法测试项目化合物。
交付核承诺
在项目开始时没有核工业直接反应后的AM材料辐射经验，AM拉伸标本在测试反应堆（包括316升不锈钢和合金718镍超级合金）中被辐照，后来在Westinghouse Churchill设施的热电池中删除并测试。通过将拉伸测试的标准测试方法与最先进的数字图像相关技术相结合，该团队有效地表征了加性制造的316升不锈钢。将结果与传统的锻炼材料进行了比较，从而成功地证明AM材料具有相似的材料行为特性，以铸造或锻造同一合金的材料。以及其他测试，例如腐蚀测试和染料渗透剂测试，该测试程序使AM材料在核应用中都可以使用。NRC观察到了一些测试，并提供了最先进的物质表征工作的有利反馈。此外，来自Westinghouse和Exelon的成员会见了NRC，并将他们从设计和开发，从设计和开发到测试，资格化，过程控制，许可等方面，以确保NRC意识到实施这项新技术。
NCDOT 复原力战略报告 - NC.GOV
AREA 吸收、恢复、平等访问和自适应 ASSIST 站点特定信息存储和跟踪应用程序 BOT 交通运输委员会 CRC 北卡罗来纳州沿海资源委员会 CTP 综合交通计划 DOT 交通运输部 EO 行政命令 FHWA 联邦公路管理局 FIMAN-T 交通洪水淹没制图和警报网络 GCM 全球气候模型 GIS 地理信息系统 IPCC 政府间气候变化专门委员会 IPD 综合项目交付 MPO 大都市规划组织 MTP 大都市交通计划 NC 北卡罗来纳州 NCEM 北卡罗来纳州应急管理局 NCDEQ 北卡罗来纳州环境质量部 NCDPS 北卡罗来纳州公共安全部 NCDOT 北卡罗来纳州交通运输部 NCDWR 北卡罗来纳州野生动物资源部 NCHRP 国家合作公路研究计划 NBI 国家桥梁清单 NCORR 北卡罗来纳州恢复和恢复办公室 NOAA 国家海洋和大气管理局 RP 研究项目 RPO 农村规划组织 TPD NCDOT 的交通规划部 SERT 州应急响应小组 STC 战略交通走廊 STIP 州交通改善项目 TIMS 交通信息管理系统 USACE 美国陆军工程兵团 USDOT 美国交通部
2023 年 CTI 探路者计划状态更新
美国 2016 该探索者计划使亚太经合组织经济体能够引领全球标准，消除数字世界中的传统贸易障碍，例如同意不对电子传输（包括以电子方式传输的内容）征收关税，从而为企业和消费者提供可预测性。基于共同的自由贸易协定做法，支持该探索者的亚太经合组织经济体寻求领导人认可该探索者计划，以永久暂停对电子传输（包括以电子方式传输的内容）征收关税。美国鼓励更多经济体加入“电子传输永久暂停征收关税探索者计划”（中国香港是最近在 2020 年第一届高官会上加入的经济体）。这项探索者计划在美国主办的数字贸易政策对话 (TPD) 上进行了讨论，对话于 2021 年 5 月和 2021 年 10 月、2022 年 2 月和 2023 年 2 月举行。一些经济体还在努力制定一份潜在的“APEC 支持 WTO 工作计划和电子商务联合声明倡议的声明”，其中可能包括有关暂停令的措辞。值得注意的是，在 2023 年 MRT 会议之前，ABAC 在 CTI2/2023 上以及在致 MRT 的信函 (2023/SOM2/CTI/004) 中呼吁将 WTO 对电子传输征收关税的暂停令永久化。
在适应气候变化的框架内，水效率策略和行动计划
WWTP Wastewater Treatment Plant EU European Union R&D Research and Development UN United Nations CPPCSP Cleaner Production Practices in Certain Sectors Project RDA Regional Development Administrations SBRD Sector Based Reference Documents GDCP General Directorate of Crop Production DGFA Directorate General of Fisheries and Aquaculture GIS Geographic Information System MLSS The Ministry of Labor and Social Security MEUCC The Ministry of Environment, Urbanization and Climate变更DMA测量区/孤立的子区域GDSHW国家液压工程总局生态经济合作组织IPPC IPPC综合污染预防和控制TPD培训和出版部FAO食品和农业组织联合国NRW NRW NRW非重新融合水局局长IS Hoverane Is Is Is Is Is Is Is Is Is Is Is Is Issex oikic o Issex o Issex oikic o Issex oikic o Issex o Issex oikic o Issex oikic o Issex oikic o Issex oikic o Issex Opage iS iS iS ISSEX oikic oikic oikic oikage i inise spa IPPCD综合污染预防和控制指令MCT文化和旅游蝙蝠最佳可用技术VQA职业资格授权机构NACE欧洲社区中经济活动的统计分类RBMP河流流域管理计划OECD经济合作与发展dcppaip dcppaip确定清洁剂生产的可能性，并适用于行业项目
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