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应用数学和力学（英语版）
Abstract In this paper, a reduced globus pallidus internal (GPI)-corticothalamic (GCT) model is developed, and a tri-phase delay stimulation (TPDS) with sequentially applying three pulses on the GPI representing the inputs from the striatal D 1 neurons, subthalamic nucleus (STN), and globus pallidus external (GPE), respectively, is pro-摆姿势。GPI可以控制以2 Hz -4 Hz尖峰和波浪放电（SWD）为特征的缺勤性癫痫发作。因此，基于基础神经节 - 丘脑皮质（BGCT）模型，我们首先探索D 1-GPI，GPE-GPI和STN-GPI途径的三重效应对癫痫发作模式。然后，使用GCT模型，我们将TPD应用于GPI上，如果阻止了这些通往GPI的途径，则可能研究替代方法和改进的方法。结果表明，纹状体D 1，GPE和STN确实可以共同且显着影响癫痫发作模式。特别是，如果D 1-GPI，GPE-GPI和STN-GPI途径被切割，则TPD可以有效地再现癫痫发作模式。另外，可以通过对TPDS刺激参数进行很好的调整来获得癫痫发作。这意味着TPD可以扮演类似于基底神经节的调节的替代作用，希望这可以有助于在癫痫的临床应用中开发脑部计算机界面。
靶向蛋白质降解和诱导接近
诱导邻近靶向蛋白质降解 (TPD) 是近十年来出现的突破性药物研发策略。1–3 在 TPD 中，无法用药的致病蛋白质被招募并通过泛素-蛋白酶体途径快速破坏和消除，这是蛋白质降解和体内平衡的主要机制。1–5 泛素-蛋白酶体途径是细胞内务管理过程的一部分，通过酶级联发生，导致蛋白质泛素化和随后的降解。4,5 泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 是细胞蛋白质降解和维持蛋白质体内平衡的主要机制，是细胞常规内务管理过程的一部分。因此，这意味着 TPD 应用的潜在广度几乎是无限的。UPS 过程涉及酶级联，导致目标蛋白质 (POI) 泛素化。
milpersman 1306-904 准将/临时人员单位 (tpu ...
navy.mil/ 1.背景。旅、临时人员单位 (TPU) 和临时人员支队 (TPD) 遍布美国和海外。旅、TPU 和 TPD 的职责分配为服役人员提供了获得新技能、提高领导素质和体验除军事专业之外的新挑战的绝佳机会。2.要求和资格。服役人员必须处于 E-4 及以上的薪级，至少有 24 个月的现役时间，没有经济困难的历史，在过去 36 个月内没有军事法庭或非司法处罚的定罪记录，自加入军队以来没有民事法庭定罪（轻微交通违规除外），并且没有记录在案的服役期间吸毒。此外，要获得任务分配资格，服役人员必须成熟，并在其在军事监禁设施的指定服役期间保持良好行为和工作表现的清晰记录。a. TPU 或 TPD。薪级为 E-5 及以上的服役人员有资格担任 TPU 或 TPD 参谋。接受 TPU 筛选的服役人员应表现出领导能力和监督能力。b. 准将参谋。薪级为 E-4 及以上的服役人员有资格担任准将参谋。考虑担任准将参谋的服役人员应注意，任何明显的毁容或
milpersman 1306-904 brig/临时人员单位 (tpu...
navy.mil/ 1.背景。旅、临时人员单位 (TPU) 和临时人员支队 (TPD) 遍布美国和海外。旅、TPU 和 TPD 的职责分配为服役人员提供了获得新技能、提高领导素质和体验除军事专业之外的新挑战的绝佳机会。2.要求和资格。服役人员必须处于 E-4 及以上的薪级，至少有 24 个月的现役时间，没有经济困难的历史，在过去 36 个月内没有军事法庭或非司法处罚的定罪记录，自加入军队以来没有民事法庭定罪（轻微交通违规除外），并且没有记录在案的服役期间吸毒。此外，要获得任务分配资格，服役人员必须成熟，并在其在军事监禁设施的指定服役期间保持良好行为和工作表现的清晰记录。a. TPU 或 TPD。薪级为 E-5 及以上的服役人员有资格担任 TPU 或 TPD 参谋。接受 TPU 筛选的服役人员应表现出领导能力和监督能力。b. 准将参谋。薪级为 E-4 及以上的服役人员有资格担任准将参谋。考虑担任准将参谋的服役人员应注意，任何明显的毁容或
目标蛋白质降解概况
截至 2024 年 9 月，我们组建了一个包含 256 种靶向蛋白质降解剂 (TPD) 的综合数据库，涵盖所有研究、临床前、临床开发和上市资产。核心来源。我们使用 EvaluatePharma 数据库汇编了我们的初始资产集。为了识别相关资产，我们根据 EvaluatePharma 整体研发管线数据库的“作用机制”或“药物类别”列中的关键词（“降解剂”、“PROteolysis Targeting Chimera”、“PROTAC”、“BiDAC”、“免疫调节药物”、“IMiD”、“Cereblon E3 连接酶调节药物”、“CELMoD”、“SERD”、“分子胶”、变体）对数据库进行了过滤。验证。我们手动将生成的数据库与公司网站进行交叉检查，以将该机制归类为 TPD，结果删除了约 20 种被错误归类为 TPD（例如抑制剂、激动剂、抑制剂）的资产。为了验证我们的列表是否是最新的，我们使用相同的 TPD 关键词扫描了最近的新闻稿、会议报告、学术出版物和公司网站。这次扫描增加了两个最近进入临床的资产，并删除了六个最近已停止的资产。鉴于 EvaluatePharma 的捕获偏差，我们预计研究、临床前和美国/欧盟以外资产的覆盖率会较低。技术。对于归类为 TPD 的资产，我们根据技术将其分为当前一代、下一代和未指定。当前的技术有：分子胶（包括 IMiD 和 CELMoD）；异双功能降解剂（包括直接募集普遍表达的 E3 连接酶的小分子异双功能降解剂，例如 PROTAC）；选择性雌激素受体降解剂 (SERD)。正在研发的下一代技术有：降解剂-抗体偶联物 (DAC)；细胞外蛋白的分子降解剂 (MoDE)；伴侣介导 (CHAMP)；自噬 (AUTAC)。请注意，根据分子结构和机制，雌激素受体降解剂被归类为 SERD 和异双功能降解剂；例如，elacestrant 被归类为 SERD，而 vepdegestrant 被归类为异双功能降解剂。另请注意，鉴于计划启动与自噬研究状态之间的比较，三种结构未公开的异双功能“自噬刺激剂”被归类为 AUTAC，但可能是类似的自噬技术（例如 ATTEC）。开发阶段。“已批准”资产目前已获批准。“临床”资产目前处于 I-III 期临床试验阶段，使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站确定。“研究”资产目前正在积极研究或临床前开发中，使用新闻稿和/或公司网站确认。治疗领域。对于上市资产，我们使用批准新闻稿和药物说明书手动确认治疗领域。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认治疗领域；如果某项资产存在多项临床试验，则使用最先进的试验来确定治疗领域。对于研究和临床前资产，我们从 EvaluatePharma 数据库中提取治疗领域。治疗领域被合并为资产数量最多的三个类别（癌症、神经病学和免疫学），然后是“其他”，包括泌尿道、感染、呼吸道、皮肤、糖尿病、胃肠道、肌肉骨骼、肝脏、血液、心血管、泌尿道和其他（每种有 1-5 个资产）。目标。对于已上市资产，我们使用批准新闻稿和药品说明书手动确认目标蛋白。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认目标蛋白。对于研究和临床前资产，目标蛋白是根据“作用机制”和“药物类别”字段中的关键词的人工检查来确定的，例如 SMARCA2 降解剂、α-突触核蛋白 (SNCA) 降解剂，并辅以公司网站、新闻稿和 Citeline。