T 细胞:抑制增殖和效应功能,分化 Th17 和 Treg B 细胞:抑制增殖 巨噬细胞:抑制活化,刺激血管生成因子 成纤维细胞:增加胶原蛋白合成
目的:与肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)在实体瘤中起着至关重要的作用,并且取决于特定的肿瘤微环境(TME)。该研究调查了TAM在肾透明细胞癌(CCRCC)中的存在和特征,并评估了它们对患者预后的影响。方法:使用免疫组织化学(IHC)在72例CCRCC患者的队列中识别CD204 + TAM。Kaplan-Meier生存分析和对数秩检验用于评估每组CD204 + TAM的预后意义。使用TCGA-KIRC队列分析CD204与免疫力之间的关系。通过GO富集分析分析了CD204 + TAM在TCGA-KIRC队列中的功能。进行免疫荧光(IF),以确认CD204对调节t(Treg)细胞和耗尽的T(TEX)细胞的积极作用。结果:CCRCC中CD204 + TAM的高浸润与总体存活率(OS)和无进展生存期(PFS)之间存在负关系。在高浸入的CD204 + TAM和远处的器官转移与淋巴结转移之间发现正相关。在TCGA-KIRC队列中,具有高表达CD204的组表现出120个基因的显着上调,并且在免疫的阴性调节中富集。CD204高表达组显示了Treg细胞和Tex细胞的上调。结论:CCRCC中CD204 + TAM的存在与患者的阴性预后有关。CD204的高浸润通过使Treg细胞和TEX细胞促进远处的器官转移。
•脚手架抑制剂与蛋白酶抑制剂有所不同:•对NF K B-依赖性肿瘤生长的有效和广泛抑制作用•HST-1021与BTKI或BCL2I结合使用的强大增强的抗肿瘤作用•无TREG DEG DEGETION DEGETION DEGETION
目的:探索SLBZD是否可以通过影响肠道微环境和肿瘤微环境来促进PD-1抑制剂在治疗结直肠癌的功效方面发挥协同作用。方法:登山baizhu汤(SLBZD)和Tirelizumab(TLZMAB)处理了结直肠小鼠模型。肿瘤生长速率,肿瘤的体重和肿瘤生长抑制率。粪便菌群,并通过流式细胞仪分析检测到免疫细胞。结果:与肿瘤重量相比,这三组之间每组之间存在显着差异。与肿瘤体积相比,对照组和TLZMAB组在7天之间没有统计学上的显着差异。但是,在18天时,这三组之间的肿瘤大小存在统计差异。通过分析肠道微生物群的多样性,TLZMAB处理后的多样性降低,并具有统计学上的显着差异。与对照组相比,TLZMAB+SLBZD组的多样性增加。通过流式细胞仪分析血液中淋巴细胞的比例。与对照组相比,TLZMAB组的髓样衍生的抑制细胞(MDSC)降低,T调节细胞(Treg)显着增加。 与对照组和TLZMAB组相比,TLZMAB+SLBZD组显示出M1型巨噬细胞的显着增加,而M2型巨噬细胞,MDSC和TREG显示出显着降低。与对照组相比,TLZMAB组的髓样衍生的抑制细胞(MDSC)降低,T调节细胞(Treg)显着增加。与对照组和TLZMAB组相比,TLZMAB+SLBZD组显示出M1型巨噬细胞的显着增加,而M2型巨噬细胞,MDSC和TREG显示出显着降低。结论:TLZMAB治疗期间将发生肠道微生物群的失衡和肿瘤免疫微环境的失衡,这将导致TLZMAB或耐药性的治疗作用不佳。slbzd将增加肠道菌群的丰度,这将导致肿瘤免疫微环境中M1巨噬细胞的增加以及M2巨噬细胞和Treg细胞的降低,从而产生TLZMAB的协同作用。这项研究提供了一种通过传统中药探索ICIS改善的新方法。
摘要 背景 单纯疱疹病毒 (HSV) 溶瘤病毒疗法和 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 联合治疗是 BRAF 突变黑色素瘤有前途的免疫原性治疗方法,但需要更好地了解联合治疗的免疫生物学,以提高免疫检查点抑制剂 (ICI) 的益处。 方法 使用 BRAF V600E 驱动的小鼠黑色素瘤模型,我们在免疫功能正常的 C57BL 小鼠中测试了 HSV/BRAFi 的免疫原性。除了标准 FACS 分析外,我们还使用了“细胞动力学和活动计时器”系统,它可以分析不同 T 细胞亚群的时间动态。这些免疫数据用于指导三联疗法的 ICI 选择,然后使用转录组学进一步表征其效果。 结果 在 HSV 中添加 BRAFi 治疗可改善体内抗肿瘤作用,但没有改善体外抗肿瘤作用。免疫表征表明 HSV 或双重治疗导致肿瘤内 Treg 减少,尽管具有更活跃的表型,同时具有更多的效应 CD8 +T 细胞。Tocky 分析进一步表明,HSV/BRAFi 双重治疗降低了 Treg 和常规 CD4+ 亚群中的 Tocky 信号(反映与同源抗原的结合),但没有降低 CD8 + 细胞中的 Tocky 信号。然而,与常规 CD4 + 相比,治疗期间与抗原保持频繁接触的 Treg 百分比更高,反映了 CD4 + 区室内抑制功能优于效应功能。与肿瘤生长减少相关的唯一 T 细胞亚群是 Tocky 信号阳性的常规 CD4+,支持它们的治疗作用。靶向 CD25 高、抗原结合的 Treg 与消耗性抗 CD25 ICI,在三联疗法中 100% 的小鼠中实现了完全治愈。转录组分析证实,在 HSV/BRAFi 中添加抗 CD25 后,Foxp3 减少,同时反映干扰素信号传导和细胞毒性活性的基因表达增加。结论 HSV/BRAFi 联合疗法是 BRAF 突变型黑色素瘤的免疫原性疗法,但不能完全控制肿瘤。双重治疗导致 T 细胞发生变化
调节性T细胞(Tregs)是塑料细胞在免疫稳态的主要角色中起关键作用。Tregs积极适应了它们所在的微环境;因此,它们的分子和功能性释放素质在组织和病理学之间有所不同。在肿瘤中,Treg所获得的特征仍然很差。在这里,我们观察到人类肿瘤中的filtratation tregs选择性表达CD74,MHC II类不变链。CD74先前已被描述为抗原呈现细胞生物学的调节剂,但是其在Tregs中的功能仍然未知。CD74人类原发性Treg中的遗传缺失表明CD74KO Tregs在其肌动蛋白细胞骨架和细胞内细胞器的组织中表现出主要的缺陷。此外,肿瘤内CD74KO Tregs表现出降低的作用,FOXP3表达下降,肿瘤中的累积较低,并且始终如一,它们与雌性小鼠前临床模型中的加速肿瘤排斥相关。这些观察结果是肿瘤结合的独有的,因为在稳定状态下,CD74KO-Treg表型,生存和抑制能力在体外和体内不受影响。CD74作为肿瘤纤维化Tregs的特定调节剂,也是干扰Treg抗肿瘤活性的靶标。
抽象背景临床研究突出了抗编程死亡1(αPD-1)单克隆抗体在DNA不匹配修复缺陷型(MMRD)肿瘤患者中的功效。但是,MMRD癌对αPD-1治疗的反应性是高度异质的,并且这种可变性的起源尚未完全了解。方法4T1和CT26小鼠肿瘤细胞系被MMRD基因MSH2灭活,从而导致细胞串行传递后大量突变积累。插入/缺失事件和突变载荷通过整个外显子组测序评估。用高度突变的MMRD肿瘤或亲本肿瘤的小鼠用αPD-1处理,并监测肿瘤体积。通过流式细胞仪,在肿瘤微环境和血液中动态评估了免疫细胞类型的丰度。中性粒细胞,并用αCD25或抗胞毒性T淋巴细胞 - 相关蛋白4(αCTLA-4)抗体减少调节T(Treg)细胞群。回顾性地鉴定出接受了免疫检查点封锁治疗的MMRD肿瘤患者,并评估了中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)并检查与临床益处的相关性。通过概括了不同小鼠肿瘤模型中的错配修复缺乏的结果,我们揭示了循环肿瘤诱导的嗜中性粒细胞(TIN)升高的超充血MMRD肿瘤阻碍对αPD-1单一疗法的反应。重要的是,使用αLY-6G抗体耗尽TIN可减少Treg细胞并恢复αPD-1响应。结论锡在MMRD肿瘤中违反αPD-1的功效。相反,通过αCD25或αCTLA-4抗体靶向TREG细胞有限的外围锡积累,并在αPD-1耐药的MMRD肿瘤中引起反应,从而突出了TIN和TREG细胞之间的串扰。因此,αPD-1+αCTLA-4组合克服了含有MMRD肿瘤的小鼠中对αPD-1的抗抗性。最后,在人类(高卫星不稳定性)/ MMRD肿瘤的队列中,我们发现NLR比的早期治疗变化可能会预测对αPD-1治疗的耐药性。由于αCTLA-4可能限制锡的积累,因此αPD-
• Fadi Issa (Oxford): Treg Cell Therapy Approach • Georg Böhmig (Vienna): Targeting CD38 in Antibody-Mediated Rejection • Lionel Rostaing (Grenoble): Desensitization Strategies: Tools and Results • Rolf Weimer (Giessen): Is Rituximab Useful or Harmful in ABOi Tx?
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功,但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景,目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065),并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体,10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样,通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全,抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集,与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比,退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而,与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比,非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功,证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系(即 MC38 和 CT26)进行的后续研究表明,对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈,并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
引言人类的自身免疫性疾病在女性中比男性更常见[1]。在传染病的产生中也发现了这种性二态性[2,3]。基于性别的免疫疗法反应变异已记录在[4,5]中。几份报告表明,与健康雄性相比,健康女性中介导边际耐受性和防御自身免疫性的CD4 + CD25 + FOXP3 + T调节细胞的数量显着降低[6]。T细胞的一个称为调节T细胞(Tregs)的T细胞是维持免疫稳态和限制不受控制的免疫反应所必需的。Tregs表现出某些细胞表面标记,例如CD4,CD25和转录因子Foxp3 [7]。Treg细胞用于阻断免疫反应,因为它们可以抑制效应T细胞,B细胞和抗原呈现细胞增殖和执行其效应子活性[8]。其他研究表明,淋巴细胞表达雌激素和雄激素受体(ER和AR),这可能表明类固醇性激素,雌激素和雄激素可以直接影响细胞在免疫反应中复杂的功能[8,9]。在小鼠模型中,雌二醇(E2)已被证明增加了调节性CD4 + CD25 +室[10]。同样,E2和雄激素的双重耗竭导致CD4 + CD25- T细胞种群的下降,包括CD4 + CD25 + Treg细胞,而替代雄激素替代则阻止了大鼠模型的减少[11]。临床研究表明,患有雄激素不敏感综合征的患者患哮喘的风险高于对照患者,并且雄激素和AR信号转化改善了肺功能并降低了哮喘的症状[12]。