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T细胞受体和STAT5信号通路的差异抑制作用决定了达沙替尼在慢性慢性髓样白血病
dasatinib是一种具有对SRC激酶LCK活性的多激酶抑制剂，在T细胞受体信号传导中起关键作用。相比之下，最初是作为免疫抑制剂开发的 dasatinib也指出，一部分患者的肿瘤免疫力增强。我们研究了达沙替尼对慢性髓样白血病患者的影响，并将其与服用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和健康对照的患者进行了比较。我们发现，达沙替尼的患者表现出对T细胞受体（TCR）和STAT5信号通路的抑制作用，以及降低T-效应子促炎性细胞因子的表达。此外，达沙替尼诱导了调节性T细胞（TREG）和Tregs的选择性耗竭，特别是在效应CD8 + T细胞克隆膨胀的患者中，他们表现出对Treg TCR细胞内信号的更大和优先抑制。此外，我们表明达沙替尼通过还原IL-2选择性地降低了Treg Stat5磷酸化，这与服用达沙替尼的患者的血浆IL-2水平显着降低有关。最后，与服用达沙替尼的患者相比，其他TKI的患者在TIM3 +细胞中的TCR信号显着增加，这表明dasatinib的慢性SRC激酶抑制作用可能在防止TIM-3-介导的T细胞耗尽并保存抗肿瘤免疫方面发挥作用。这些数据提供了对达沙替尼的选择性免疫调节作用及其在免疫疗法的药理控制的潜在用途。
成纤维细胞网状细胞通过MHCII- ...
急性移植与宿主疾病（AGVHD）是同种异体造血细胞移植（Allo-HCT）的一种威胁生命的并发症，该并发症是由同种反应性T细胞造成的二次淋巴机构（SLOS）（SLOS）和随后对AGVHD目标组织损害的同种反应性T细胞的并发症。近年来，Treg转移和/或扩张已成为调节AGVHD的有希望的疗法。然而，尚未探索培养tregs防止AGVHD所必需的细胞壁细分市场。在这里，我们测试了在CCL19 +成纤维细胞网状细胞（FRCS）上表达的MHC II类（MHCII）（MHCII）是否形成了AGVHD期间供体CD4 + T细胞反应。在CCL19 -CRE表达FRC上缺乏MHCII表达的动物（MHCIIδCCL19）在效应阶段显示出异常的CD4 + T细胞激活，从而导致AGVHD恶化，这与Foxp3 + Tregs和Invariant NK nk T（Inkt）细胞的膨胀显着降低了。MHCIIδCCL19小鼠中的TREG维持导致对收养的供体Treg提供的AGVHD的保护丧失。 相反，尽管FRC上调了共刺激表面受体，尽管在骨髓辐射后它们降解并加工了外源性抗原，但FRC可以在2种AGVHD小鼠模型中激活同种反应性CD4 + T细胞。 总而言之，这些数据揭示了Allo-HCT后二次淋巴机构（SLO）中FRC壁ches的免疫保护，MHCII介导的功能，并突出显示了调节CD4 + T细胞的细胞和分子相互作用的框架。导致对收养的供体Treg提供的AGVHD的保护丧失。相反，尽管FRC上调了共刺激表面受体，尽管在骨髓辐射后它们降解并加工了外源性抗原，但FRC可以在2种AGVHD小鼠模型中激活同种反应性CD4 + T细胞。总而言之，这些数据揭示了Allo-HCT后二次淋巴机构（SLO）中FRC壁ches的免疫保护，MHCII介导的功能，并突出显示了调节CD4 + T细胞的细胞和分子相互作用的框架。
低剂量-IL-2形状-A-抗胆碱 - 甲状腺菌 -
肠道菌群营养不良与炎症性肠病以及心脏代谢，神经系统和自身免疫性疾病有关。肠道菌群组成对免疫系统具有直接影响，反之亦然，对Treg稳态具有特殊影响。低剂量IL-2（IL-2 LD）刺激Treg，是一种自身免疫性和炎症性疾病的有前途的治疗方法。我们旨在评估IL-2 LD对肠道菌群的影响，并与免疫系统相关。我们使用16S核糖体RNA分析和宏基因组学来表征与IL-2 LD治疗或不处理的小鼠和人类的肠道菌群。我们从IL-2 LD进行了粪便微生物群移植（FMT），以适用于幼稚的受体小鼠，并评估了其在肠道炎症和糖尿病模型中的影响。IL-2 LD显着影响小鼠和人类的肠道菌群组成。FMT通过硫酸葡萄糖钠诱导的结肠炎和预防NOD小鼠的糖尿病的C57BL/6J小鼠的IL-2型微生物群转移。宏基因组分析强调了受IL-2 LD影响的几种和参与氨基酸，短链脂肪酸和L-精氨酸的生物合成的微生物途径的作用。我们的结果表明，IL-2 LD诱导了与IL-2 LD的免疫调节作用有关的肠道微生物群的变化，并提示Tregs和Tregs和肠道菌群之间存在串扰。这些结果为理解Treg定向疗法的作用方式提供了潜在的新见解。
阻止由γδTreg细胞诱导的树突状细胞的衰老和耐受性功能增强了癌症免疫疗法的肿瘤特异性免疫力
抽象几乎没有比免疫检查点受体及其配体在免疫肿瘤学中更广泛地研究任何分子。然而，通过在实验模型和临床环境中进行激烈的研究，不断发现其他免疫逃避机制和免疫抑制途径。这些包括甲状腺素，这是一个可溶性聚糖结合蛋白的家族，它们通过重新编程淋巴样和髓样细胞的命运和功能来塑造抗肿瘤免疫反应的性质和大小。细胞外，它们与多种糖基化受体相互作用，调节其细胞表面保留，内吞作用，分离和信号传导。值得注意的是，越来越多的证据表明，甲状腺蛋白可以与免疫检查点受体结合，包括T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3（TIM-3），程序性死亡-1（PD-1），淋巴细胞激活基因3（lag-3），lag-3），lag-3），lag-3），细胞毒性tlymphocip and Lymphocipy and anty-eatimphocipy（ctigignen-4） Ig样受体亚家族B3（LILRB3）和B4（LILRB4）有利于它们的信号传导活性和抑制功能。但是，需要更多的工作来剖定这些作用的确切机制，尤其是半乳糖素和规范免疫检查点配体之间的相互作用，以及这些相互作用的生化性质和聚糖结合依赖性。对“ Galectin-rmmune检查点”中心的更好理解将有助于设计新型的免疫治疗方式，旨在在广泛的癌症环境中靶向Galectin驱动的电路。
跟踪抗原特异性T细胞对癌症免疫疗法的反应
在每个人类或模型动物中，每个效应子/记忆T细胞克隆的T细胞受体（TCR）识别一个到几个同源肽-MHC复合物（PMHC）。对TCR曲目特异性的有限知识限制了我们在诊断和临床前研究中合理解释此信息的能力。在这里我们1）开发具有成本效率的湿实验室和计算管道，以识别特定肽特异的小鼠TCR，2）生成针对B16黑色素瘤新抗原的辅助TCR细胞（Th）TCR beta cdr3s的数据集（Th）在原位B16黑色素瘤模型上。我们表明，肿瘤促进具有肿瘤特异性TCR的克隆独立的TREG。我们进一步表明，CTLA4阻断促进了克隆膨胀，并诱导一般的非肿瘤特异性th到Treg可塑性。总的来说，我们为在抗原特异性水平上研究小鼠T细胞反应提供了通用管道，促进了免疫治疗和疫苗接种方法的发育和验证。
coya Therapeutics和Reddy博士的实验室进入...
关于COYA 302：COYA 302是一种研究和专有生物学联合疗法，具有双重免疫调节的作用机制，旨在增强调节性T细胞（Tregs）的抗炎功能（Tregs）（Tregs）并抑制活化的单细胞细胞和巨噬细胞产生的炎症。coya 302由专有的低剂量白细胞介素2（LD IL-2）和CTLA-4 Ig组成，并且正在为治疗ALS患者的皮下治疗而开发。这些机制可能具有加性或协同作用。2023年2月，COYA宣布了一项概念证明的开放标签临床研究的结果，评估了小组ALS患者的LD IL-2和CTLA-4 IG，在休斯敦卫理公会研究所（休斯敦，德克萨斯州休斯敦）由Stanley Appel，M.D.这项研究是评估ALS治疗的双重力学免疫疗法的首先。研究中的患者连续48周接受研究治疗，并评估了安全性和耐受性，Treg功能，氧化应激和炎症的血清生物标志物以及通过ALSFRS-R量表测量的临床功能。在48周的治疗期间，该治疗的耐受性良好。最常见的不良事件是轻度注射点反应。没有患者停止研究，也没有报告死亡或其他严重的不良事件。患者的疾病进展，ALSFRS-R量表是一种经过验证的评级工具，用于监测ALS患者的残疾进展。正在进行完整生物标志物数据的评估。在第24周（33.75±3.3）（33.75±3.3）和第48周（32±7.8）开始治疗后的平均值（±SD）ALSFRS-R得分与基线时ALSFRS-R分数（33.5±5.9）相比没有统计学上的差异（33.5±5.9），这表明在48周治疗期间的疾病中有显着的改善。treg抑制功能，表示为抑制促炎T细胞增殖的百分比，在治疗期间显示出统计学意义的增加，并且在治疗后为期8周的清洗期结束时大大降低。Treg抑制功能明显高于基线（62.1±8.1）（p <0.01），表明在治疗过程中，提高了耐用的Treg抑制功能。相反，与第48周的治疗结束相比，在8周的冲洗期结束时Treg抑制功能（平均值±SD）显着降低（70.3±8.1 vs. 89.5±4.1，p <0.05）。该研究还评估了炎症，氧化应激和脂质过氧化物的血清生物标志物。开始治疗后16周的可用数据表明这些生物标志物水平降低，这与观察到的Treg功能的增强是一致的。COYA 302是美国食品药品监督管理局或任何其他监管机构尚未批准的研究产品。关于Reddy博士的生物仿制药/生物制剂计划：其关键战略举措的一部分，预计将推动近期和长期增长。该投资组合目前有6种在印度销售的商业生物仿制药产品和27个新兴市场。在过去的20年中，该团队已发展成为一个完全融合的组织，在肿瘤学和免疫学领域的一系列生物仿制产品的开发，制造和商业化方面具有强大的能力。此外，在各个开发阶段，有几种肿瘤学和自动免疫性疾病的产品中有几种产品，用于整个受监管和新兴市场的全球发射。coya已成功完成了第二阶段研究，并启动了DRL_TC的第三阶段研究，DRL_TC（其拟议的Tocilizumab拟议的生物仿制药）通过皮下和静脉注射路线针对全球市场。Reddy博士提议的利妥昔单抗生物仿制药的应用已被USFDA，EMA和MHRA审查。COYA还提高了制造能力，以支持其全球扩张计划。关于Reddy博士实验室有限公司：Reddy博士的实验室有限公司（BSE：500124，NSE：Drreddy，纽约证券交易所：RDY，NSEIFSC：REDREDDY）是一家全球制药公司，总部位于印度海得拉巴。成立于1984年，致力于提供负担得起和创新的药物的访问权限。在其“身体健康迫不及待的目的”的驱动下，该公司提供了包括API，仿制药，品牌仿制药，生物仿制药和OTC在内的产品和服务组合。其主要治疗区域
IL-2恢复免疫力为不同的细胞电路
白介素2（IL-2）是关键的稳态细胞因子，在免疫原性和耐受性免疫调节中都具有治疗性应用。临床用途受到多效性功能和广泛的受体表达的阻碍，并具有意外的不良事件。在这里，我们开发了一种新型的小鼠菌株来转移IL-2的产生，从而识别上下文结果。网络分析确定了Treg和Treg和常规CD4 T细胞中IL-2产生的竞争性适应性成本的优先访问。CD8 T和NK细胞表现出对自分泌IL-2产生的偏爱。IL-2来自树突状细胞扩增的Tregs，而B细胞产生的IL-2诱导了两个依赖于上下文的电路：CD8 + Tregs和ILC2细胞的急剧扩张，后者驱动下游下游，IL-5 - 介导的，eried，嗜酸性粒细胞电路。源特异性效应证明了IL-2功能的上下文影响，并有可能解释在临床试验期间观察到的不良影响。靶向的IL-2产生有可能基于临床可取性在IL-2网络中放大或淬灭特定电路。
TP53突变介导的癌症免疫逃避
摘要：p53中的突变是癌症发育中最常见的事件，也是由于逃避凋亡级联而引起的癌症治疗抗性的主要原因。除了化学疗法和辐射疗法之外，越来越多的证据表明，p53-突变肿瘤对广泛的免疫疗法具有抵抗力，例如免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体（CAR）T和血肿干细胞移植（HSCT）。这突出了p53突变在驱动肿瘤细胞免疫逃避的作用。在这篇综述中，我们首先总结了最近的研究揭示了p53突变肿瘤逃避T细胞，天然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞的免疫监测的机制。然后，我们回顾了这些突变肿瘤细胞如何重塑肿瘤Mi-Croenvironment（TME），调节旁观者细胞，例如巨噬细胞，中性粒细胞和调节性T（Treg）细胞（Treg）细胞以促进免疫抑制。此外，我们回顾了指示与p53损失或突变相关的免疫逃避的临床观察结果。最后，我们讨论了增强p53野生型（WT）或突变肿瘤中免疫反应的治疗策略。
acriflavine在视力神经炎的实验自身免疫性脑脊髓炎模型
术语多发性硬化症（MS）总结了中枢神经系统（CNS）的异源和多因素免疫驱动的疾病。MS的主要标志是导致脱髓鞘的少突胶质细胞的变性，这与轴突和神经元损失的变化相关（1，2）。HIF-1途径的参与已与MS作为炎症脱髓鞘的潜在驱动因素（3）。 对MS供体大脑的组织病理学研究表明，III型病变中HIF-1 A的存在。 这些II型病变的特征在于低频弹性定义为远端“死亡”少突胶质细胞变性（4），随后的研究表明，缺氧伴随着反应性氧和硝酸氧化物的产生，可能是MS中胞液的早期潮流。 这些低氧状况会被其他MS病理学持续存在，例如CNS血液流量减少，血液 - 脑屏障破坏和血管炎症，因此在已经增加了能量需求增加的病变部位上会导致氧气水平低。 此外，这些缺氧因素的总和会导致线粒体功能障碍，加剧了潜在的代谢危机作为MS和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）动物模型的重要病理机制[在（5，6中综述）]。 最近的一项研究报告了MS患者的脉络丛中与缺氧有关的基因的上调。 重要的是，脑脊液流体中缺氧反应性的分泌肽水平与所研究的MS队列中的残疾等级相关（7）。HIF-1途径的参与已与MS作为炎症脱髓鞘的潜在驱动因素（3）。对MS供体大脑的组织病理学研究表明，III型病变中HIF-1 A的存在。这些II型病变的特征在于低频弹性定义为远端“死亡”少突胶质细胞变性（4），随后的研究表明，缺氧伴随着反应性氧和硝酸氧化物的产生，可能是MS中胞液的早期潮流。这些低氧状况会被其他MS病理学持续存在，例如CNS血液流量减少，血液 - 脑屏障破坏和血管炎症，因此在已经增加了能量需求增加的病变部位上会导致氧气水平低。此外，这些缺氧因素的总和会导致线粒体功能障碍，加剧了潜在的代谢危机作为MS和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）动物模型的重要病理机制[在（5，6中综述）]。最近的一项研究报告了MS患者的脉络丛中与缺氧有关的基因的上调。重要的是，脑脊液流体中缺氧反应性的分泌肽水平与所研究的MS队列中的残疾等级相关（7）。与MS的自身免疫性病理相关，HIF-1信号在免疫系统调节中起重要作用。HIF-1表达在正常氧化条件下在免疫细胞中通过雷帕霉素（MTOR）途径激活的哺乳动物靶标对刺激响应刺激的刺激，并通过TOLL样受体或T细胞受体进行刺激。HIF-1 A的存在会影响T细胞子集的命运和功能，尤其是T助手17（TH17）细胞和调节性T细胞的命运和功能。例如，HIF-1 A通过与孤儿受体G T（ROR G T）有关的视黄酸受体的直接转录激活直接参与了Th17 T细胞分化，并将共刺激p300募集到IL-17启动子中（8）。此外，HIF-1促进FOXP3蛋白降解，从而抑制调节性T细胞（Treg）分化。HIF1- A敲除Th17分化并增强Treg的发展（在（9，10）中进行了综述）。 这与MS有关，因为Th17细胞在MS患者中起着重要作用，并在EAE模型中安装MS表型（11）。 在EAE模型中也显示了T细胞特异性HIF1-敲除导致小鼠免受脱髓鞘的保护。 HIF1-敲除小鼠对EAE的耐药性与Th17细胞发育的抑制有关，而有利于Treg分化（12）。 另一项研究表明，使用药物二甲双胍改变Th17/Treg平衡来调节MTOR/AMP激活的蛋白激酶（AMPK）/HIF-1轴改善EAE的发展（13）。HIF1- A敲除Th17分化并增强Treg的发展（在（9，10）中进行了综述）。这与MS有关，因为Th17细胞在MS患者中起着重要作用，并在EAE模型中安装MS表型（11）。在EAE模型中也显示了T细胞特异性HIF1-敲除导致小鼠免受脱髓鞘的保护。HIF1-敲除小鼠对EAE的耐药性与Th17细胞发育的抑制有关，而有利于Treg分化（12）。另一项研究表明，使用药物二甲双胍改变Th17/Treg平衡来调节MTOR/AMP激活的蛋白激酶（AMPK）/HIF-1轴改善EAE的发展（13）。视神经的炎症，称为视神经炎（ON），是视力丧失的常见原因，尤其是在脱髓鞘疾病中（14）。是四分之一的MS病例中的初始症状，最多35％的MS患者经历了