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回顾阿尔茨海默病的发病机制：TREM2 作为潜在靶点
阿尔茨海默病 (AD) 是第三大最昂贵的疾病和第六大死亡原因。它与神经斑块 (NPs) 中细胞外淀粉样蛋白-β (A β ) 的沉积以及形成神经原纤维缠结 (NFTs) 的细胞内过度磷酸化的 tau 蛋白有关。作为调节 AD 神经炎症的新靶点，髓细胞触发受体 2 (TREM2) 在小胶质细胞表面高度且专门表达。TREM2 与衔接蛋白 DAP12 相互作用，启动主要主导小胶质细胞表型和吞噬作用移动性的信号通路。此外，TREM2 基因突变会增加 AD 风险，而 TREM2 缺陷会导致神经斑块周围更多的树突棘损失。近年来，调节 TREM2 以缓解 AD 的机制已成为 AD 研究的一个领域。目前针对 A β 或 tau 蛋白的药物无法逆转 AD 进展。新兴证据表明神经炎症可能提供新的见解，因为早期小胶质细胞相关炎症可以在 AD 相关认知损伤开始前几十年诱发。体育锻炼可以在 AD 进展过程中发挥神经保护作用。本综述旨在 (1) 总结 AD 的发病机制和该领域的最新进展，(2) 评估 AD 认知障碍与小胶质细胞相关炎症密切相关的概念，以及 (3) 回顾 TREM2 的功能及其在运动和 AD 之间的作用，这可能是理想的候选靶点。
小胶质细胞TREM2调控阿尔茨海默病发生的机制研究进展
Engl J Med，2013，368：107-16 [4] Jin SC，Benitez BA，Karch CM等。trem2中的编码变体增加了阿尔茨海默氏病的风险。Hum Mol Genet，2014，23：5838-46 [5] Schwabe T，Srinivasan K，Rhinn H.移动范式：小胶质细胞在阿尔茨海默氏病中的核心作用。Neurobiol Dis，2020，143：104962 [6] Zhang Y，Chen K，Sloan SA等。大脑皮层的神经胶质，神经元和血管细胞的RNA测序转录组和剪接数据库。J Neurosci，2014，34：11929-47 [7] Lloyd AF，Miron Ve。小胶质细胞在中枢神经系统中的促估计性特性。nat Rev Neurol，2019，15：447-58 [8] Butovsky O，Ziv Y，Schwartz A等。由IL-4或IFN-γ激活的小胶质细胞差异地诱导了成人茎/祖细胞的神经发生和寡构成。mol Cell Neurosci，2006，31：149-60 [9] Ulland TK，Song Wm，Huang SC等。TREM2在阿尔茨海默氏病中保持小胶质细胞代谢适应性。Cell，2017，170：649-63.E13 [10] Daws MR，Lanier LL，Seaman WE等。新型小鼠髓样DAP12-相关受体家族的克隆和表征。EUR J Immunol，2001，31：783-91 [11] Dean HB，Roberson ED，Song Y. Trem2中与神经退行性疾病相关的变体破坏了免疫球蛋白领域的顶端配体结合区域。前神经，2019，10：1252-67 [12] Sasaki A，Kakita A，Yoshida K等。小胶质细胞DAP12和TREM2基因在NASU-Hakola病中的可变表达。神经遗传学，2015，16：265-76 [13] Jay TR，Von Saucken VE，Landreth GE。trem2在神经退行性疾病中。mol Neurodegener，2017，12：56-89 [14] Forabosco P，Ramasamy A，Trabzuni D等。通过人脑基因表达数据网络分析对TREM2生物学的见解。Neurobiol老化，2013，34：2699-714 [15] Schlepckow K，Kleinberger G，Fukumori A等。与阿尔茨海默氏症相关的trem2变体发生在亚当裂解位点，并效果脱落和吞噬功能。embo mol Med，2017，9：1356-65 [16] Bouchon A，Dietrich J，ColonnaM。尖锐边缘：炎症反应可以由Trem-1触发，Trem-1是一种在中性粒细胞和单核细胞上表达的新型受体。J Immunol，2000，164：4991-5 [17] Del-Aguila JL，Benitez BA，Li Z等。 TREM2脑转录本特异性研究和TREM2突变载体。 mol Neurodegener，2019，14：18-31 [18] Lanier LL，Corliss BC，Wu J等。 带有基于酪氨酸的活化基序的免疫受体DAP12参与激活NK细胞。 自然，1998，391：703-7 [19] Thornton P，Sevalle J，Deery MJ等。 trem2在H157-S158键上通过裂解脱落，以加速阿尔茨海默氏病相关的H157Y变体。 Embo Mol Med，2017，9：1366-78 [20] Piccio L，Buonsanti C，Cella M等。 识别J Immunol，2000，164：4991-5 [17] Del-Aguila JL，Benitez BA，Li Z等。TREM2脑转录本特异性研究和TREM2突变载体。mol Neurodegener，2019，14：18-31 [18] Lanier LL，Corliss BC，Wu J等。带有基于酪氨酸的活化基序的免疫受体DAP12参与激活NK细胞。自然，1998，391：703-7 [19] Thornton P，Sevalle J，Deery MJ等。trem2在H157-S158键上通过裂解脱落，以加速阿尔茨海默氏病相关的H157Y变体。Embo Mol Med，2017，9：1366-78 [20] Piccio L，Buonsanti C，Cella M等。识别
在阿尔茨海默氏病和多发性硬化症的临床前模型中Trem2激动剂抗体的中性或有害作用
人类遗传学和临床前研究确定了TREM2对几种神经退行性疾病的关键贡献，激发了对TREM2进行治疗调节的努力。在这里，我们表征了三种TREM2激动剂抗体在阿尔茨海默氏病（AD）病理学和透明度的多种混合性小鼠模型中的活性。受体激活和下游信号在体外探索，并根据小胶质细胞的药效学反应在体内确定活性剂量范围。含有淀粉样β（Aβ）病理学（PS2APP）或β和TAU病理学（TAUPS2APP）的小鼠，慢性Trem2激动剂抗体治疗对小胶质细胞与病理学，整体病理负担或下游神经元损伤的影响有限。对于用溶血石蛋白急性触发的脱髓鞘的小鼠，Trem2激动剂抗体意外破坏了损伤。同样，TREM2激动剂抗体限制了髓磷脂的恢复，从而获得了从丘比亚酮中经历慢性脱髓鞘的小鼠。我们强调了跨模型的剂量时间和频率的贡献。这些结果引入了未来TREM2靶向方法的重要考虑因素。
在阿尔茨海默氏病和多发性硬化症的临床前模型中Trem2激动剂抗体的中性或有害作用
研究文章| trem2激动剂抗体的神经生物学中性或有害作用在阿尔茨海默氏病的临床前模型中和多发性硬化症https://doi.org/10.1523/jneurosci.2347-23.2024收到：2023年12月18日，2023年5月18日，2024年5月2024年5月2024日，2024年，<254 coccypy <2024；
来自人类诱导性多能干细胞的 TREM2 修饰小胶质细胞中 TREM2 相关衔接蛋白 DAP12 的差异表达
人类小胶质细胞是必需的免疫细胞，可通过调查和协助清理周围环境来帮助调节中枢神经系统 (CNS) 的稳态微环境。在阿尔茨海默病 (AD) 中，患者的神经元周围 β-淀粉样斑块增多，这被认为是由小胶质细胞功能障碍引起的。AD 的遗传风险因素包括 APOE4 等位基因和 TREM2 变异，但原代细胞和组织的可用性有限限制了进行全面研究以更好地了解遗传影响的能力。在此，我们建议使用由 TREM2 修饰的 iPSC 系产生的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的小胶质细胞作为小胶质细胞的现成来源，用于研究与神经退行性疾病相关的机制。
老化研究X射线光谱的基本物理学
功能丧失的trem2变体与阿尔茨海默氏病（AD）的风险增加有关，表明这种先天免疫受体的激活可能是一种有用的治疗策略。在这里，我们描述了一种高亲和力的人类TREM2激活抗体，该抗体用单价转运蛋白受体（TFR）结合位点（称为抗体转运载体（ATV）），以促进血脑屏障经肿瘤。与标准的抗Trem2抗体相比，在小鼠外周递送时，ATV：TREM2显示出改善的脑生物分布和增强的信号传导。在人类诱导的多能干细胞（IPSC）衍生的小胶质细胞中，ATV：TREM2诱导增殖并改善了线粒体代谢。单细胞RNA测序和形态计量学表明，ATV：TREM2将小胶质细胞转移到了代谢响应式态，这些状态与淀粉样病理学诱导的小胶质细胞不同。在AD小鼠模型中，ATV：TREM2增强了脑小胶质细胞活性和葡萄糖代谢。因此，ATV：TREM2代表了一种有希望的改善小胶质功能并治疗AD患者中大脑低代谢的方法。
大脑神经炎症反应在阿尔茨海默氏病中的新兴作用
Aβ与APOE和其他载脂蛋白结合在不同的体外测试（Shi等，2017； Zhang等，2021）。即使始终验证结合，这些研究都没有表明APOE-Aβ结合的变化与AD风险增加有关（Keren-Shaul等，2017）。根据Yuan等人的说法，TREM2缺乏增加了由于较长且较长的分支淀粉样蛋白原纤维而覆盖更大表面积的弥漫淀粉样斑块的量（Yuan等，2016a）。通过TREM2结合APOE评估吞噬作用和APOE-Aβ摄取，而TREM2 R47H变体与APOE结合的亲和力较小（Tao等，2018; Sheng等，2019）。由于其神经炎症的失调和AD风险的升高，TREM2的错义突变R47H与AD风险有关（Ruganzu等，2021）。TREM2的剂量依赖性降低抑制了β斑块周围的髓样细胞的积累。此外，TREM2缺乏症的斑块数量和大小减少（Wang等，2016； Yeh等，2016）。
trem2hi居民巨噬细胞通过保持心肌稳态来保护化粪池心脏
败血症诱导的心肌病（SICM）在高死亡率高的化粪池患者中很常见，其特征是免疫反应异常。由于细胞异质性，了解免疫细胞亚群在SICM中的作用一直具有挑战性。在这里，我们确定了称为CD163 + retnla +（Mac1）的心脏居民巨噬细胞的独特亚群，该巨噬细胞在败血症期间经历自我更新，可以针对以防止SICM。通过将单细胞RNA测序与败血症小鼠模型中的命运映射相结合，我们证明了MAC1亚群具有富含内吞作用的独特转录组特征，并显示了TREM2的高表达（TREM2 HI）。TREM2 HI MAC1细胞积极清除心肌细胞功能障碍线粒体。TREM2巨噬细胞中的缺乏症会损害MAC1亚群的自我更新能力，从而导致消除有缺陷的线粒体受损，心脏组织中的炎症过度反应，加剧心脏功能障碍和生存率降低。值得注意的是，脑内施用TREM2 HI MAC1细胞可防止SICM。我们的发现表明，TREM2 HI MAC1细胞的调节可以作为SICM的治疗策略。
与疾病相关的小胶质细胞在帕金森氏病中的新兴作用
与疾病相关的小胶质细胞（DAM）是中枢神经系统神经退行性疾病的各个阶段出现的小胶质细胞。大坝，在该测序中，它们的特征是它们在淀粉样蛋白β斑块附近的独特定位及其吞噬细胞和脂质 - 金代谢特征。不幸的是，大坝的激活和病因仅在AD的背景下才能理解，在AD的背景下，在髓样细胞2上表达的受体（TREM2）（Trem2）是淀粉样蛋白β的受体，似乎是小胶质过渡到大坝状态的关键调节剂。尽管依赖AD中的Trem2，但DAM仍出现在其他神经退行性疾病中，其中TREM2可能不是关键参与者。这就提出了一个问题，即在所有神经退行性疾病中还是在神经退行性病理中存在异质性，是否存在大坝在所有神经退行性疾病中确实相同。可以利用帕金森氏病模型（PD）来划定对大坝病因学和激活以及大坝功能的研究的关键差距的研究，以补充AD模型中的研究。尽管关于大坝的高度不充分不足，但PD具有其蛋白质聚集相关病理的模式，例如AD，可以作为与AD发现的时空比较，以确定大坝的性质。可以指导这种调查未来的实验工具是多词模型。采用一种复合方法，重点是在染色质或mRNA水平和相关蛋白质输出下探索大坝的触发器，因此有可能强烈表征并坚定地回答什么是大坝的问题。
胶质反应性与衰老和阿尔茨海默氏病谱系的突触功能障碍有关
并进行了筛查/基线MRI扫描，没有感染，梗塞或其他局灶性病变的证据（排除了临界记忆结构中有多个裂缝或裂缝的个体）。我们总共评估了480个个人：107个来自三合会的队列[64个认知不损害（CU），43个认知受损（CI）]和373个来自ADNI队列[113 CU和260 CI]。我们包括了50岁以上的这些同类人员的所有参与者，他们有CSF GFAP，可溶性TREM2（Strem2），