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TRPV1在RA发病机理中的作用：值得注意
瞬态受体潜在阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）是Ca 2+渗透性的非选择性阳离子通道，主要在感觉神经纤维中发现。先前的研究集中于疼痛传播。然而，最近的研究发现，除了与疼痛相关联，TRPV1通道还在免疫调节中起作用，其失调通常会影响类风湿关节炎（RA）的发展。对机制的透彻理解将有助于设计新的TRPV1靶向药物并改善RA的临床效率。在这里，我们提供了一个更新且全面的概述，概述了TRPV1通道如何本质地调节神经元和免疫细胞，以及如何外在影响血管生成和骨骼破坏的Synoviocytes或软骨细胞中TRPV1通道的变化。在针对TRPV1治疗炎症性关节炎的研究中已取得了快速的进步，但是关于RA的治疗作用，仍然存在着广泛的领域。我们提出了针对RA治疗中TRPV1通道的策略，总结了当前研究中的困难和有希望的进步，以便更好地了解TRPV1通道在RA病理学中的作用，这可以加速TRPV1靶向调节剂的开发，以在更有效的RA Therapies设计和开发更有效的RA Therapies。
crispr删除SVA逆转录座子在TRPV1/TRPV3属基因间区域的顺式调节元件
摘要：正弦 - vntr- Alu（SVA）逆转录子是仅在灵长类动物基因组中存在的可转座元素（TES）的子类。te插入可以作为顺式调节元素（CRES）选择；但是，使用生物信息学方法和报告基因测定法证明了SVA的调节潜力。这项研究的目的是证明通过CRISPR（群集间隔间隔短的腔粒重复序列）的SVA顺式调节活性），并随后测量直接对局部基因表达的影响。我们识别了17染色体上的一个区域，该区域富含人类特异性SVA。在该区域的比较基因表达分析揭示了多个人体组织中TRPV1和TRPV3的共表达，这在小鼠中未观察到，这突出了两种物种之间的关键调节差异。此外，TRPV1和TRPV3编码序列之间的基因间区域包含位于TRPV3启动子和TRPV1 3'端的上游的人类特定的SVA插入，该插入trpv1的3'端，强调了该SVA作为研究其潜在的CIS -CIS-候选者对这两种基因的候选者。首先，我们生成了SVA报告基因构建体，并证明了它们在HEK293细胞中的转录调节活性。然后，我们设计了一种双目标CRISPR策略，以促进整个SVA序列的删除，并生成编辑的HEK293克隆细胞系，其中包含纯合和杂合SVA缺失。在编辑的纯合∆ SVA克隆中，我们观察到TRPV1和TRPV3 mRNA表达的显着降低，与未经编辑的HEK293相比。此外，我们还观察到杂合∆ SVA克隆中mRNA表达水平的变异性增加。总体而言，在具有SVA缺失的编辑的HEK293中，我们观察到对TRPV1和TRPV3的共表达的中断。在这里，我们提供了人类特异性SVA的示例，其原位调节活性，支持SVA逆转座子的作用，是物种特异性基因表达的贡献者。
一个化学遗传筛查表明，表达TRPV1的神经元控制肠道中的调节T细胞
结果：我们使用了八种不同的神经元CRE小鼠系列与CRE依赖性AAV.PHP.S-DIO-HM3DQ病毒的新生儿合并，以选择性地靶向不同的迷走神经，背根神经节（DRG）和肠神经元子集。通过对这些小鼠进行CNO激活神经元后，我们通过流式细胞仪对回肠，盲肠和结肠肠道组织进行了广泛的免疫表型。我们的分析显示神经元激活后免疫细胞种群的明显变化。硝化神经元以NOS1表达为特征，调节了Enperthelper17（T H 17） - 表达聊天的cholinergic神经元调节，调节中性phils。激活TRPV1表达（TRPV1 +）伤害性神经元具有最大的作用，从而导致骨髓弹出率下调和调节性T（T reg）细胞，这些细胞（T Reg）细胞会按下结肠中的转录因子ROR G。TRPV1 +神经元激活引起T Reg细胞的分布转录变化，并抑制了它们的增殖。神经植物的浓缩激活和消融方法的不同神经元表明，DRG中的TRPV1 +神经元，但在迷走神经节中没有介绍这种T型表型。使用遗传缺陷的小鼠，我们发现这种神经免疫相互作用需要神经疾病降钙素基因 - 相关肽（CGRP）及其受体RAMP1。
PILA PHARMA AB（PUBL）的年终报告PILA PHARMA AB（PUBL）的年终报告
Pila Pharma于2021年7月15日在斯德哥尔摩的纳斯达克第一北增长市场上市。该公司从其位于瑞典马尔默的总部运营，并通过哥本哈根的全资子公司Pila Pharma Danmark APS运营，该公司的大部分研究和开发都在这里进行。该公司拥有带有数据和化学实体在内的TRPV1资产，包括开发候选人Xen-D0501。此外，该公司拥有涵盖TRPV1抗逆转录病毒学家用作肥胖和糖尿病的治疗的使用者，并打算提交有关XEN-D0501或备用化合物的合成，制定或使用的进一步专利。在2022年7月，该公司被Xen-D0501授予孤儿药物名称（“孤儿药”），作为红细胞肌的治疗方法。迄今为止，尽管开发糖尿病的治疗方法一直是主要重点，但该公司认为，TRPV1拮抗剂也可以成为肥胖和肥胖相关疾病和疾病（尤其是心血管疾病）的宝贵新型治疗方法。假设是肥胖会导致炎症，导致糖尿病及其合并症。
伤害感受的TRP通道合作
慢性疼痛治疗仍然是一个痛苦的挑战，在我们老龄化的社会中，报告疼痛缓解不足的患者数量继续增长。当前的治疗方案都有其缺点，包括有限的效力以及虐待和成瘾的倾向；正在进行的阿片类药物危机举例说明了后者。在过去的几十年中，广泛的研究一直在慢性疼痛状态下的机制上，从而为新颖，有效且安全的药物介入带来了特殊的机会。瞬态受体电势（TRP）离子通道家族的成员代表了针对根部疼痛感觉的创新靶标。三个TRP通道TRPV1，TRPM3和TRPA1特别关注，因为它们被确定为伤害感受器神经元的化学和热诱导疼痛的传感器。本综述总结了有关基于TRP通道的疼痛疗法的知识，包括TRPV1拮抗剂临床发育的颠簸道路，TRPA1拮抗剂的当前状态以及靶向TRPM3的未来潜力。
科学期刊
这里，我们报告了一种基于单个抗铁蛋白纳米抗体-TRPV1 受体融合蛋白的磁致系统，该系统在暴露于磁场时调节神经元活动。腺相关病毒 (AAV) 介导将 floxed 纳米抗体-TRPV1 递送到腺苷-2a 受体-Cre 驱动器的纹状体中，当放置在磁共振成像机中或靠近经颅磁刺激装置时，会导致运动冻结。功能成像和光纤光度测定证实了对磁场的反应激活。在野生型小鼠的纹状体中表达相同的构建体以及将表达 Cre 的 AAVretro 第二次注射到苍白球中导致相似的电路特异性和运动反应。最后，产生了一个突变来门控氯离子并抑制神经元活动。在 PitX2-Cre 帕金森病小鼠的丘脑底核中表达这种变体导致 c-fos 表达和运动旋转行为减少。这些数据证明磁致结构可以使用临床可用的设备在体内非侵入性地双向调节特定神经回路的活动。
用于开发新型阿片类和非阿片类镇痛疗法的受体和分子靶点
选择仍然有限（2）。尽管 μ 受体阿片类药物仍然是控制疼痛的主要药物，但持续的阿片类药物泛滥刺激了对替代疗法的研究。目前正在努力重新配制药物，以限制副作用和成瘾风险，同时其他研究侧重于内源性疼痛通路，以指导新型止痛药的开发（3）。整个神经系统中已经发现了止痛疗法的新靶点。几种离子通道受体参与通过外周神经元的疼痛传递，包括电压依赖性钠通道（Nav1.7、Nav1.8）的异构体、电压依赖性钙通道（Cav2.2）和瞬时受体电位香草酸-1（TRPV1）受体（4-6）。参与多系统信号传导的其他分子，如一氧化氮、前列腺素 E2 (PGE2) 和白细胞介素 6 (IL-6)，介导炎症和痛觉神经可塑性重塑 (7- 9)。在中枢神经系统中，疼痛感觉被认为涉及 μ-阿片类药物、κ-阿片类药物、δ-阿片类药物、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和大麻素受体活性 (10-12)。随着新技术的实现，其他方法现在旨在修改神经营养因子信号传导、表观遗传乙酰化或疼痛基因组 (13-15)。本篇对现有文献的叙述性回顾旨在描述几种有望成为新型镇痛疗法潜在靶点的受体和机制，包括初级传入神经、电压门控钠通道抑制剂、电压门控钙通道阻滞剂、TRPV1 靶点、全身介质、一氧化氮合酶抑制剂、微粒体前列腺素 E 合酶 1 (mPGES-1) 抑制剂、IL-6 抑制剂、中枢疼痛通路、κ -阿片类药物激动剂、δ -阿片类药物激动剂、NMDA 受体拮抗剂、大麻素、脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 抑制剂、抗神经生长因子 (NGF) 抗体和各种基因干预。
瞬时受体电位香草酸 1 在急性疼痛中的作用
TRPV1 在结构上被描述为同型四聚体通道。四个亚基中的每一个都含有六个跨膜结构域（S1-S6；图 2）。每个单体链总共由 838 个氨基酸组成，氨基酸残基 433–684 形成跨膜结构域。跨膜区由六个螺旋（S1-S6）组成，这些螺旋形成电压传感器样结构域（S1-S4）和内孔区（S5-S6）。跨膜结构域 5 和 6 由疏水 S4S5 连接环连接，并参与通道孔的形成。离子通道孔由选择性过滤器和孔螺旋形成。来自螺旋 S6 底部的残基充当激活门。不同的 TRPV 亚型具有不同的孔半径，可调节通道选择性。激活配体的结合导致两个门 8 的顺序和变构耦合打开。
炎症诱导的肥大细胞衍生的神经生长因子
诱发性外阴痛 (PV) 的特征是局部慢性外阴疼痛。它与外阴反复发炎、肥大细胞 (MC) 积聚和神经元发芽的病史有关。然而，外阴炎症如何促进脊髓神经元发芽和基因表达适应，从而导致过敏和疼痛感的机制尚不清楚。在这里，我们发现与没有 PV 的女性 (n = 4) 相比，患有 PV 的女性 (n = 8) 的外阴组织以 MC 积聚和神经元发芽为特征。此外，我们在 PV 动物研究中观察到了这些变化。因此，我们发现反复的外阴酵母多糖炎症刺激会导致持久的机械和热外阴高敏性，这是由外阴神经元中 MC 的积累、神经元的发芽、疼痛通道 (TRPV1 和 TRPA1) 的过度表达以及脊髓/背根神经节 (DRG) (L6-S3) 中与神经可塑性、神经炎症和神经生长因子 (NGF) 相关的基因表达的长期增加所介导的。然而，在外阴炎症期间使用富马酸酮替芬 (KF) 稳定 MC 活性来调节 NGF 通路会减弱 NGF 和组胺的局部增加，以及脊髓中促炎细胞因子和 NGF 通路转录的升高。此外，炎症期间的 KF 治疗可调节外阴神经元中的 MC 积累、神经元过度支配和 TRPV1 和 TRPA1 通道的过度表达，从而防止外阴疼痛的发展。对炎症期间 NGF 通路的彻底检查表明，使用 NGF 非肽抑制剂 (Ro08-2750) 阻断 NGF 活性可调节与神经可塑性和脊髓 NGF 通路相关的基因的上调，以及调节神经元发芽和疼痛通道的过度表达，从而降低外阴过敏水平。另一方面，刺激外阴的 NGF 通路会促进神经元发芽、疼痛通道的过度表达以及与神经可塑性、神经炎症和脊髓 NGF 相关的基因表达增加，导致持久的外阴过敏。总之，我们的研究结果表明，炎症引起的外阴异常性疼痛是由外阴中的 MC 积累、神经元萌发和神经调节介导的。此外，慢性外阴疼痛可能涉及脊髓基因表达的长期适应，这可能在中枢敏化和疼痛维持中起着关键作用。令人惊讶的是，在炎症的关键时期调节 NGF 通路可通过调节前庭和脊髓中的神经元变化来防止外阴疼痛的发展，这表明 NGF 通路在 PV 发展中起着根本性的作用。