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•通过向利益相关者提供支持，在第一个WP下开发的简单，并预见了通过电信运营商部署联合5G边缘节点的新措施，从而延续了云到边缘基础架构和服务的活动，并预见了一项新的措施，用于部署•针对EU的部署•针对EU的部署，以范围为基于群体的范围内部范围，该数据集中在范围内，该群体的专业范围是在范围内部署的云高度，该部件的范围是界面，该部件的范围是界面范围的，该部件的范围是在范围内部署公共数据，该群体的空间是云在第一个WP中启动的欧盟企业和公共部门可以访问的服务。委员会正在在战略经济领域和公共利益领域（例如健康，绿色协议，能源和运输）中投资于欧洲共同的数据空间。•除了继续进行AI参考测试和实验设施的工作以及建立协同作用和建立现有计划的作品外，还引入了旨在支持准备
运动和免疫化学治疗对MC38结直肠癌小鼠肿瘤生长的综合作用
急性运动在肿瘤微环境中诱导瞬时修饰，并与肿瘤生长减少以及小鼠模型中肿瘤中免疫细胞的施用增加有关。在这项研究中，我们旨在评估治疗给药前急性运动对肿瘤生长的影响。六周大的小鼠注射了结直肠癌细胞（MC38）4组：对照（CTRL），免疫化学疗法（TRT），运动（EXE）和合并干预（TRT/ EXE）。TRT和TRT-EXE都接受了ICI：抗PD1-1（1个注射/周）和Capecitabine + Oxaliptin（每周5次）为期1周（实验1），第3周（实验2）。TRT-EXE和EXE组提交了50分钟的跑步机运动。在协议持续时间内，每天都监测肿瘤大小。在第7天（D7）和第16天（D16）的干预后测量肿瘤生长和微环境参数。 从第4天到第7天，EXE/ TRT组的肿瘤体积减少，而在TRT组中保持稳定（P = 0.0213）。 从第7天到第16天的肿瘤体积减少，而TRT和TRT/EXE之间没有显着差异。 在D7时，TRT/EXE组表现出较高的总纤维T细胞（P = 0.0118）和CD8+细胞毒性T细胞（P = 0.0031）。 在D16时，TRT和TRT/EXE之间的凋亡，血管完整性和炎症的肿瘤标记并没有明显差异。 我们的主要结果是急性运动肿瘤生长和微环境参数。从第4天到第7天，EXE/ TRT组的肿瘤体积减少，而在TRT组中保持稳定（P = 0.0213）。从第7天到第16天的肿瘤体积减少，而TRT和TRT/EXE之间没有显着差异。在D7时，TRT/EXE组表现出较高的总纤维T细胞（P = 0.0118）和CD8+细胞毒性T细胞（P = 0.0031）。在D16时，TRT和TRT/EXE之间的凋亡，血管完整性和炎症的肿瘤标记并没有明显差异。我们的主要结果是急性运动
90Y-NM600靶向放射性核素的抗肿瘤作用...
摘要 背景 全身放射治疗优先照射癌细胞而不是正常组织，即靶向放射性核素治疗 (TRT)，已显示出治疗转移性前列腺癌的巨大潜力。临床前研究表明外照射疗法 (EBRT) 能够使肿瘤对 T 细胞检查点阻断敏感。将 TRT 方法与免疫疗法相结合可能比与 EBRT 相结合更可行地治疗广泛转移性疾病，但尚未研究 TRT 单独和与检查点阻断相结合对前列腺肿瘤微环境的影响。方法 对携带 TRAMP-C1 肿瘤的 C57BL/6 小鼠和携带 Myc-CaP 肿瘤的 FVB/NJ 小鼠进行单次静脉内给予低剂量或高剂量 90 Y-NM600 TRT 治疗，并联合或不联合抗 PD-1 疗法。跟踪每组小鼠的肿瘤生长情况，同时收集其他小鼠的组织并通过流式细胞术对肿瘤进行免疫表型分析。结果 90 Y-NM600 TRT 在引起中等抗肿瘤反应的剂量下是安全的。TRT 对肿瘤微环境有多种影响，包括增加 CD8 +T 细胞浸润、增加 CD8 +T 细胞上的检查点分子表达以及增加髓系细胞上的 PD-L1 表达。然而，用 TRT 治疗阻断 PD-1 并不能提高抗肿瘤疗效。TRT 后 Tregs 仍具有功能长达 1 周，但 CD8 +T 细胞则没有，并且在体外研究中当存在抗 PD-1 时，Tregs 的抑制功能增强。抗 PD-1 和 TRT 的组合仅在 Tregs 耗尽时在体内有效。结论我们的数据表明，由于抗 PD-1 对 Treg 的激活作用，90 Y-NM600 TRT 和 PD-1 阻断疗法在这些前列腺癌模型中无效。这一发现强调了在临床研究之前彻底了解 TRT 和免疫疗法组合对肿瘤免疫微环境的影响的重要性。
改善靶向放射性核素治疗的联合策略
近年来，靶向放射性核素治疗 (TRT) 已成为一种有前途的癌症治疗策略。与传统放射疗法相比，TRT 以有针对性的方式将电离辐射传送到肿瘤，从而减少健康组织所受的照射剂量。现有的 TRT 策略包括使用 177 Lu-DOTATATE、131 I-甲碘苄胍、Bexxar 和 Zevalin，这些药物分别经临床批准用于治疗神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤。尽管这些药物已获得有希望的结果，但迄今为止获得的临床证据表明，只有一小部分患者获得完全缓解。因此，人们一直尝试通过与其他治疗药物联合使用来改善 TRT 结果；这些策略包括同时进行 TRT 和化疗，以及将 TRT 与已知或假定的放射增敏剂（如聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶和哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂）一起使用。除了可能比各自的单一疗法获得更好的治疗效果外，这些策略还可以降低所需的剂量或治疗周期数，从而减少不必要的毒性。到目前为止，已经进行了多项临床试验来评估基于 TRT 的联合疗法的益处，尽管有时公共领域可用的临床前证据有限以支持其使用。虽然一些临床试验取得了有希望的结果，但其他试验并未显示特定的联合治疗对生存有益。在这里，我们全面回顾了迄今为止文献中报道的与 TRT 联合的策略，并评估了它们的治疗潜力。
联合治疗是增强前列腺癌和乳腺癌放射性核素和靶向放射性核素治疗疗效的有前途的方法
摘要：近年来，放射性核素治疗 (RT) 和靶向放射性核素治疗 (TRT) 在癌症治疗中引起了极大兴趣。这是因为临床前和临床研究都取得了令人鼓舞的结果。然而，接受 RT 或 TRT 的患者中只有一小部分获得完全缓解。因此，已经采取了多种策略来改善 RT 和 TRT 结果，包括将这些治疗与其他成熟的抗癌疗法（例如化疗）相结合。将 RT 和 TRT 与具有不同作用机制的其他疗法相结合是一种有前途的策略。对于前列腺癌和乳腺癌这两种全球最常见的癌症类型，已经评估了几种联合疗法。在这篇综述中，我们将概述目前用于或正在研究的与激素疗法、化疗、免疫疗法和外照射放射疗法相结合用于治疗前列腺癌和乳腺癌的 RT 和 TRT 药物。
髓样衍生的抑制细胞减弱抗肿瘤...
抽象的雄激素剥夺治疗（ADT）在治疗复发性前列腺癌方面至关重要，并且通常与外部束放射疗法（EBRT）结合使用局部疾病。然而，对于转移性cast割前列腺癌，EBRT通常仅用于姑息性环境，因为无法辐射所有疾病的部位。全身放射治疗优先照射癌细胞（称为放射性药物治疗或靶向放射性核素治疗（TRT））具有可观的好处，可证明可观的益处。在这里，我们探索了新型TRT（90 Y-NM600）的使用，特别是在鼠前列腺肿瘤模型中与ADT结合使用。方法6周大的雄性FVB小鼠与Myc-Cap肿瘤细胞皮下植入，并与ADT（Degarelix）结合使用单次静脉注射90 Y-NM600。通过流式细胞仪分析了给药的组合和施用序列对肿瘤生长的影响和浸润的免疫种群。血清以确定对细胞因子谱的治疗作用。在TRT（ADT→TRT）之前交付的ADT的结果与在TRT之后交付（TRT→ADT）相比，抗肿瘤反应和总生存率明显更大。在免疫缺陷型NRG小鼠中进行的研究未显示治疗序列的差异，表明是一种免疫学机制。髓样衍生的抑制细胞（MDSC）在TRT→ADT处理后显着积累在肿瘤中，并保留了免疫抑制功能。但是，在ADT→TRT组中，具有激活和记忆表型的CD4+和CD8+ T细胞更为普遍。GR1+MDSC的耗竭导致两种治疗序列后的抗肿瘤反应更大。趋化性测定表明，肿瘤细胞分泌的趋化因子募集了MDSC，尤其是CXCL1和CXCL2。使用选择性CXCR2拮抗剂Reparixin，当在用TRT→ADT处理的肿瘤小鼠中使用，进一步改善了抗肿瘤反应和总生存期。
基于乳酸杆菌的直接喂养微生物产物对肠道微生物群和胃肠道形态变化的影响
简单的摘要：本研究旨在表征和比较从出生到断奶的乳制犊牛中肠道微生物群的发展，重点是直接喂养的微生物（DFM）产物的影响，这些微生物（DFM）含有三种含有三种乳酸菌菌株（LAB）的菌株。将四十四只荷斯坦 - 弗里斯犊牛随机分配到治疗（TRT）和对照组（CON）组。trt犊牛每天接受DFM的每日剂量，而Con Con Calves接受了安慰剂并用作对照。粪便样品和尸检进行分析。trt犊牛在断奶时表现出更高的活体重，并且平均每天的活体重增加和饲料摄入量与饲料量相比。trt犊牛还表现出更大的特定肠道段（十二指肠，肥胖，网状）和增强的瘤胃和肠发育的权重。在TRT组中，微生物多样性更为明显，八个属的相对丰度差异。这项研究表明，补充基于实验室的DFM积极影响小牛的体重，肠道发育和微生物多样性。建议进一步研究以探索DFM产品与肠粘膜相关的微生物群之间的潜在关联。
DNA修复抑制剂：靶向放射性核素治疗的潜在靶标和伴侣
摘要：本评论旨在探索未来靶向放射性核素治疗（TRT）策略的潜在目标/伴侣，尽管癌细胞经常接受高平均肿瘤辐射剂量，但癌细胞经常没有被有效地杀死。在这里，我们将讨论癌症基因组中的关键因素，尤其是与DNA损伤反应/修复和维持系统有关的癌症细胞死亡的关键因素。要克服由于辐射/耐药细胞和肿瘤异质性而引起的TRT效力的当前局限性，并使TRT更有效，我们建议有希望的策略是针对对癌症生存至关重要的DNA维持因子。考虑其特异性DNA损伤响应/修复能力和转录/表观遗传系统失调，PARP，ATM/ATR，扩增/过表达转录因子等关键因素以及DNA甲基转移酶具有潜在的螺旋电子治疗的分子靶标；此外，它们对非放射性分子的抑制作用可能是增强TRT治疗反应的合作成分。
免疫检查点抑制剂靶向放射性核素治疗引起的反向耐受性机制
与正在进行的I期试验（NCT03784625）相符的摘要，该试验专门针对黑色素瘤靶向放射性核素治疗（TRT），我们探索了免疫系统与黑色素配体[131 I] ICF01012单独或与免疫治疗疗法合并的相互作用（ICF01012）。在这里我们证明[131 I] ICF01012诱导免疫原性死亡，其特征是细胞表面暴露的膜联蛋白A1和钙网蛋白的显着增加。与免疫功能低下相比，[131 I] ICF01012增加了免疫能力小鼠的存活率（29 vs. 24天，p = 0.0374）。流式细胞仪和RT-QPCR分析强调[131 I] ICF01012诱导肿瘤微环境中的适应性和先天免疫细胞募集。[131 I] ICF01012与ICI（抗CTLA-4，抗PD-1，抗PD-L1）的组合表明，公差是一种主要的免疫逃逸机制，而TRT后不存在疲劳。此外，与单独使用TRT相比，[131 I] ICF01012和ICI组合有系统地导致生存率延长（P <0.0001）。具体而言，[131 I] ICF01012 +抗CTLA-4组合与单独的抗CTLA-4相比显着提高生存率（41 vs. 26天； P = 0.0011），而没有毒性。这项工作代表了TRT诱导的抗肿瘤免疫反应修饰的首个全局表征，表明耐受性是一种主要的免疫逃逸机制，而将TRT和ICI结合在一起是有希望的。
