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ASO/siRNA/CRISPR-CAS9与TTR心脏淀粉样变性的抗体
在《联合国NCD宣言》中，国家缺乏进步，这表明许多卫生系统并没有跟上NCD负担的上升13。在获得基本的医疗服务，药物，技术以及检测和治疗CVD患者的基本卫生服务，药物，技术和程序方面存在显着差异。这些差异在某种程度上与一个国家的人均医疗保健支出相关。COVID-19大流行通过显着影响CVD患者的护理递送来加剧这一挑战。许多康复的COVID-19患者已开发出新的心血管健康状况14,15。根据《基本权利宪章》第35条
转甲状腺素蛋白淀粉样变性的新兴疗法
图 1 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的药物会干扰转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样蛋白级联的不同阶段。 (1) Inotersen 直接附着于 TTR mRNA，诱导后者被内切酶 RNase-H 1 切割，从而阻止翻译，并因此减少 TTR 的产生。 (2) 与 RNA 诱导的沉默复合体 (RISC) 结合后，patisiran 会失去其无活性的正义链。具有药理活性的反义链附着于 TTR mRNA 并诱导内切酶 Ago2 切割，从而阻止翻译并减少 TTR 的产生。 (3) TTR 四聚体稳定剂 tafamidis 和二氟尼柳与四聚体 TTR 上的甲状腺素结合位点结合，并通过天然状态的动力学稳定作用抑制其解离为淀粉样变性单体。 ( 4 ) 表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 通过与独特的 EGCG 结合位点结合而产生类似的效果。 ( 5 ) 抗血清淀粉样蛋白 P 成分 (SAP) 和 TTR（与错误折叠的、前纤维状 TTR 和纤维状 TTR 沉积物结合）的单克隆抗体附着在其特定靶标上，并诱导巨噬细胞对后者进行吞噬清除。 ( 6 ) EGCG 以及强力霉素和牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 的组合通过未知机制破坏纤维状 TTR 沉积物。
遗传性Atter Val122ile淀粉样变性
这种情况是由TTR基因中的突变引起的，该突变导致产生称为Val122ile的异常（“变体”）TTR蛋白，有时称为V122i。突变是DNA序列的永久变化，构成了体内所有细胞中的基因。DNA的作用像蓝图或配方，用于构建组成身体的蛋白质。蛋白质由氨基酸的细胞组成，以精确的顺序组装。DNA确定氨基酸组装的顺序。在患有Val122ile突变的人中，称为瓣膜的氨基酸被TTR分子中的位置为122的氨基酸代替。因此，体内产生的每个TTR分子与正常的“野生型” TTR略有不同。与正常的“野生型” TTR相比，这种不同的“变体” TTR具有更大的淀粉样蛋白生成性，这意味着它具有更大的形成淀粉样蛋白原纤维的趋势，它们沉积在心脏组织中，导致心脏僵硬，有时会导致腕部，从而导致腕隧道综合征。
遗传性经性淀粉样蛋白病
有多种治疗方法治疗该疾病的方法，但最终，它们具有相同的目标：减少循环错误折叠的TTR的量。由于TTR是在肝脏中产生的，因此某些治疗方法是使用分类为基因消音器的药物来靶向来源的生产，该药物旨在减慢TTR蛋白的产生。今天不经常使用的另一个选择是进行肝移植。TTR稳定器是用于治疗Hattr的药物的另一种分类。TTR稳定器致力于防止TTR蛋白错误折叠和形成淀粉样蛋白沉积物。治疗Hattr的另一种方法是降解或破坏已经积累的淀粉样蛋白纤维。不幸的是，没有批准的纤维降解治疗方法，但是某些最初设计用于其他用途的药物被认为是为淀粉样症患者提供这种治疗性的好处。需要更多的研究来确认这一点。
ATTR 的基因治疗
向导 RNA 定位 TTR 基因，蛋白质进行编辑以将 TTR 基因从 DNA 序列中完全移除。这种方法是在体内进行的，这意味着它是通过注射进入体内的。病毒载体将遗传物质带入细胞，CRISPR Cas9 指示肝细胞停止制造导致有害淀粉样蛋白沉积的 TTR 蛋白。
Cryo-Em揭示的人类硫代蛋白的构象景观
摘要经硫代蛋白（TTR）是一种在血液和脑脊液中发现的本质四聚甲状腺素转运蛋白，其错误折叠和聚集会导致经胆囊素淀粉样变性。将小分子tafamidis（Vyndaqel/vyndamax）鉴定为天然TTR倍数的有效稳定剂，并且这种聚合抑制剂是用于治疗TTR淀粉样蛋白病的治疗的监管机构批准的。尽管对TTR进行了50年的结构研究以及基于结构的药物设计的胜利，但仍有明显的结构信息可用于了解配体结合变构和淀粉样蛋白生成的TTR展开中间体。，我们使用单粒子冷冻电子显微镜（冷冻EM）研究了一个55千达尔顿四聚体的构象形态，在一个或两个配体的情况下，揭示了四腔体系结构中固有的不对称性，并且先前未观察到的构象状态。这些发现提供了对负合作配体结合和负责TTR淀粉样生成的结构途径的关键机理见解。这项研究强调了冷冻EM提供对蛋白质结构的新见解的能力，这些蛋白质结构在历史上被认为太小而无法可视化，无法识别由晶体晶格的构造所抑制的药理靶标，从而在基于结构的药物设计中开放了未知领域。
容量战略 1.0 版程序
免责声明、申请和过渡期 本文件旨在作为 RNE 所述的 TTR 流程的所谓能力战略实施手册。由于目前无论是立法还是 IT 系统都无法实现 TTR 的所有要素，因此在从 2024 年 12 月开始的即将到来的时间表期间，基础设施管理者只能在有限的范围内实施单个 TTR 要素。如果立法和 IT 系统能够完全实现 TTR 的所有要素，则应将有关这些要素的不同 RNE 手册应用于该过程。” 过渡期的具体细节将在基本要求中详细说明，该要求须经 RNE GA 于 2022 年 5 月批准。基础设施管理者和分配机构应根据 X-60 起的容量战略程序调整其内部流程和网络声明，其中 X 表示第一个涉及 TTR 全面推出的时间表。第 3.2 节中定义的截止日期应在 TTR 容量战略全面推出后适用。基本要求将包含地理范围的描述，在实施的头几年可能会有不同的定义。基本要求计划于 2022 年 5 月获得 RNE GA 批准。
2024澳大利亚 - 新西兰新西兰专家共识声明
transthyretin（TTR）以前被称为白蛋白，由四表富的单体组成。这些作为四聚体循环，并携带甲状腺素和视网膜结合蛋白（即转运甲状腺素和视黄醇）。它主要在肝脏中产生，但在脉络丛和视网膜中也产生。如果TTR四聚体变得不稳定并分离成单体，则单体具有内源性分子的折叠能力，然后形成淀粉样蛋白。导致与年龄相关的野生型甲状腺素蛋白淀粉样变性
心脏淀粉样变性：临床特征，发病机理，...
心脏淀粉样变性是一种淀粉样变性的一种，值得特别注意，因为器官受累显着恶化了预后。心脏淀粉样变性可以分为三个主要标题：免疫球蛋白轻链（Al）淀粉样变性，依赖于淀粉样蛋白生成单克隆轻链生产；遗传性经性肌动蛋白（TTR）淀粉样变性，由突变的TTR积累引起；和野生型（非遗传性）TTR淀粉样变性以前称为老年淀粉样变性。尽管所有三种类型都会导致不受治疗的严重心力衰竭引起的发病率和死亡率，但它们的发病机理，临床发现和治疗中都有差异。在本文中，将通过概述来解释心脏淀粉样变性的临床特征，发病机理，诊断和治疗方法，并在诊断这种疾病时提高意识。
