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诊断和治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性的新方法
摘要 遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRv) 是一种严重的成人常染色体显性遗传系统性疾病，主要影响周围和自主神经系统、心脏、肾脏和眼睛。ATTRv 是由运甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起的，导致淀粉样蛋白原纤维在包括周围神经系统在内的多个器官中细胞外沉积。通常，与 ATTRv 相关的神经病变的特征是快速进展和致残的感觉运动轴突神经病变，早期小纤维受累。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为 ATTRv 表型的一部分共存。尽管神经科医生对 ATTRv 多发性神经病变的认识有所提高，但误诊率仍然很高，导致严重的诊断延误和累积残疾。及时和明确的诊断非常重要，因为有效的治疗方法的出现彻底改变了运甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗。如果在病程早期进行治疗，TTR 蛋白稳定剂二氟尼柳和他法米迪可以延缓疾病进展。此外，TTR 基因沉默药物 patisiran 和 inotersen 可使 TTR 生成减少高达 80%，从而稳定或轻微改善周围神经病变和心脏功能障碍，并改善生活质量和功能结果。治疗方面的巨大进步带来了额外的挑战，包括优化 ATTRv 神经病变的诊断技术和治疗方法。本综述重点介绍了诊断技术的关键进展、当前和新兴的治疗策略以及 ATTRv 疾病进展的生物标志物开发。
英国的现代工业战略 - 伦敦
2021 年推出的更高 TTR 税率已被证明有助于在疫情后振兴剧院行业。2 在成本增长快于收入增长的时期，它支持制作更大、更雄心勃勃的节目，鼓励大胆的节目编排，加强人才储备，扩大观众覆盖面。这培育了一个充满活力的剧院生态系统，在推动变革性社会利益的同时，实现了经济增长。保持较高的 TTR 税率对于维持创新、增长和该行业的世界领先地位至关重要。
遗传性三阶层肌动蛋白淀粉样变性的诊断和管理的新颖方法
抽象的遗传性经性淀粉样蛋白病（ATTRV）是一种严重的成人常染色体显性遗传遗传性全身性疾病，主要影响周围和自主神经系统，心脏，肾脏和眼睛。ATTRV是由经腹蛋白（TTR）基因的突变引起的，导致包括周围神经系统在内的多个器官中淀粉样蛋白原纤维的细胞外沉积。通常，与ATTRV相关的神经病变的特征是迅速进行性和致残的感觉运动轴突神经病，并早期纤维介入。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为ATTRV表型的一部分共存。尽管神经病学家中对Attv多神经病的认识有所提高，但误诊的率仍然很高，导致诊断的重大延迟和应计性残疾。及时诊断很重要。ttr蛋白稳定剂差异和tafamidis可以延迟疾病的进展。此外，TTR基因沉默药物，patisiran和Inotersen导致TTR产生降低了80％，导致周围神经病和心脏功能障碍的稳定或略有改善，以及生活质量和功能的改善。相当大的治疗进展提出了其他挑战，包括优化ATTRV神经病中的诊断技术和管理方法。本评论重点介绍了诊断技术，当前和新兴管理策略以及ATRV疾病进展的生物标志物发展的关键进展。
电信系统可靠性工程理论...
图 1.1 高斯 CDF 和相关可靠性函数 R(t) 图 1.2 系统 1（短持续时间，频繁中断）和系统 2（长持续时间，不频繁中断）的平均可用性 图 1.3 电子系统的浴盆曲线 图 1.4 不同 l 值时的指数分布 PDF 图 1.5 不同 l 值时的指数分布 CDF 图 1.6 TTR 的正态分布 PDF，其中 m = 8 h 和 s = 2 h 图 1.7 TTR 的正态分布 CDF，其中 m = 8 h 和 s = 2 h 图 1.8 海底光缆 TTR 的威布尔分布随机变量 图 1.9 串联和并联可靠性框图 图 1.10 串联结构可靠性框图 图 1.11 单线程卫星链路 RF 链 图 1.12 并联结构可靠性框图 图 1.13 并联卫星 RF 链系统 图 1.14一拖二（1：2）冗余HPA系统框图 图1.15 冗余马尔可夫链状态图 图1.16 冗余马尔可夫链状态图，相同组件 图1.17 单组件马尔可夫状态转换图 图1.18 热备用冗余马尔可夫状态转换图 图1.19 冷备用马尔可夫状态转换图 图1.20 蒙特卡洛系统分析算法 图1.21 组件模型 图1.22 状态向量算法流程图 图1.23 状态向量算法输出示例 图1.24 串行组件状态评估流程图 图1.25 并行组件状态评估流程图 图1.26 指数分布的TTR，MTTR=8h 图1.27 正态分布的TTR，MTTR=8h，方差=2h 图1.28 集中仓储与调度备用方法 图1.29 属地仓储与调度备用图 1.30 现场节约方法
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
2022 年新兴技术与标准化
JETI 的任务是作为 JTC 1 中的技术观察小组，寻求机会促进 JTC 1 未来新兴和创新技术的标准制定。ISO/IEC JTC 1/AG 2 JETI 通过市场研究报告、JTC 1 SCs 的商业计划信息以及其他 SDO 进行信息收集，并编制一份技术清单。然后，通过对 JTC 1 国家机构和 JTC 1 SCs/WGs/AGs 进行内部调查，将该清单中列出的顶级技术进行优先排序。然后，咨询小组对调查答复进行分析，以提出编写技术趋势报告 (TTR) 的建议。TTR 是 JETI 向 JTC 1 提交的关于特定技术主题的报告，供标准制定时考虑，其中包括一套供 JTC 1 采取行动的强有力的建议，然后在下次 JTC 1 全体会议上进行审查。这一过程使 ISO/IEC JTC 1 能够确定新兴技术的标准化或协调/协作需求，并在适当的时间启动标准项目。 TTR 通常包括相关的当前标准化活动（如果适用）、任何标准差距以及对 JTC 1 的建议。
容量策略2028-瑞典运输管理
为了在欧洲铁路货运协会（ERFA）的支持下，为了协调欧洲，铁路网（RNE）和论坛培训欧洲（FTE）的铁路能力分配，以智能能力管理（TTR）的时间表重新设计（TTR）的名称进行了一个项目。目的是更准确地满足市场需求，并实现现有容量的最佳使用。对于乘客服务，这将意味着较早访问最终的时间表，促进乘客的较早和更可靠的门票购买。对于货运服务，这将意味着更大的机会，申请距离服务开始的火车路径和其他服务的能力，从而创造更大的灵活性。
环境监测样品的单温分析
结果和检测时间虽然通过单一温度简化培养方案可以为制药商带来显著优势，但最终可以通过缩短结果时间 (TTR) 和检测时间 (TTD) 来进一步实现。如本研究 11 所示，所选温度确实会影响菌株的生长演变。对于细菌，在 22.5°C 时观察到生长检测下降，其中 54% 的细菌出现 24 小时延迟。25°C 的温度可以限制这种影响。在 27.5°C 至 30°C 的范围内，检测时间与 32.5°C 没有差异。在测试的 20 种霉菌中，38% 在 32.5°C 时生长更快，而 37% 根本没有生长。在 25°C 时，它们都恢复了，92% 的霉菌的 TTR 有所改善。图 3。
心脏的淀粉样变性：全面评论
遗传（MATTR；家族性）淀粉样变性是由错误折叠突变的经胸蛋白蛋白的沉积引起的，该蛋白是通常由肝脏产生的转运蛋白，通常在血清中发现。经甲状腺素蛋白的TTR基因位于18q12.1染色体上。它具有五个内含子和四个外显子，具有编码突变体TTR基因的100多个单核苷酸多态性（SNP）和80多个致病突变，其中45个涉及心脏[6,7]。突变遵循遗传的常染色体主导模式，因此，同样影响性别和聚集到种族和/或地理种群中。临床表现取决于突变类型，基因渗透率，发作年龄和预后差异。对于患有心脏淀粉样变性的人，患者通常在50多岁时出现心力衰竭症状[8]。最常见的遗传性心脏淀粉样变性是由Val122ile突变引起的[9]。
抗TIGIT单克隆抗体ociperlimab+替雷利珠单抗...
AE，不良事件；BIRC，盲法独立审查委员会；CBR，临床受益率；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；EQ-5D-5L，EuroQoL 5 维 5 级；HRQoL，健康相关生活质量；ORR，总体反应率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PFS2，从随机化到下一线治疗后客观疾病进展或任何原因死亡的时间（以先发生者为准）；QLQ-C30，癌症患者生活质量问卷-核心 30；QLQ-LC-13，肺癌 13 生活质量问卷；RECIST，实体瘤疗效评价标准；TTR，缓解时间。PFS，无进展生存期；RECIST，实体瘤疗效评价标准；TTR，缓解时间。