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配体结合反义寡核苷酸用于治疗转甲状腺素淀粉样变性：临床前和 1 期数据
目的淀粉样变性运甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性是一种以进行性心肌病和/或多发性神经病为特征的致命疾病。AKCEA-TTR-L Rx (ION- 682884) 是一种配体结合的反义药物，旨在通过受体介导肝细胞（循环运甲状腺素蛋白 (TTR) 的主要来源）的摄取。反义药效团的增强递送有望提高药物效力并支持更低、更少频率的治疗给药。方法和结果与未结合的反义药物 inotersen 相比，AKCEA-TTR-L Rx 在人肝细胞培养物和表达突变的人类基因组 TTR 序列的小鼠中的效力分别提高了约 50 倍和 30 倍。这种效力的增加是由转基因 hTTR 小鼠模型中 AKCEA-TTR-L Rx 优先分布到肝脏细胞所支持的。进行了一项随机、安慰剂对照的 1 期研究，以评估健康志愿者中的 AKCEA-TTR-L Rx（ClinicalTrials.gov：NCT 03728634）。符合条件的参与者被分配到三个多剂量组（45、60 和 90 毫克）之一或一个单剂量组（120 毫克），然后随机分配 10:2（活性药物：安慰剂）在多剂量组中总共接受 4 次 SC 剂量（第 1、29、57 和 85 天）或在单剂量组中接受 1 次 SC 剂量。主要终点是安全性和耐受性；药代动力学和药效学是次要终点。所有随机参与者均完成治疗。未报告严重不良事件。在多剂量组中，AKCEA-TTR-L Rx 将 TTR 水平从基线降低至服用最后一剂 45、60 或 90 mg 后 2 周，平均值（SD）分别为 85.7%（8.0）、90.5%（7.4）和 93.8%（3.4），而合并安慰剂为 5.9%（14.0）（P < 0.001）。单剂量 120 mg AKCEA-TTR-L Rx 后，TTR 水平最大平均（SD）降低量为基线的 86.3%（6.5）。结论这些发现表明，通过肝细胞对 AKCEA-TTR-L Rx 的有效受体介导摄取，其药效得到提高，安全性和耐受性得到改善，并支持进一步开发 AKCEA-TTR-L Rx 用于治疗 ATTR 多发性神经病和心肌病。
加拿大遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病管理指南
摘要：遗传性转甲状腺素蛋白介导 (hATTR) 淀粉样变性是一种由 TTR 基因突变引起的进行性疾病，可导致多系统器官功能障碍。致病性 TTR 聚集、错误折叠和纤维化导致淀粉样蛋白沉积在多个身体器官中，并经常影响周围神经系统和心脏。常见的神经系统表现包括：感觉运动性多发性神经病 (PN)、自主神经病、小纤维 PN 和腕管综合征。由于 hATTR PN 不属于鉴别诊断，因此诊断延迟导致许多患者病情明显进展。最近，加拿大卫生部批准了两种有效的新型疾病改良疗法 inotersen 和 patisiran，用于治疗 hATTR PN。早期诊断对于及时引入这些疾病改良疗法至关重要，这些疗法可以减少损伤、改善生活质量并延长生存期。在本指南中，我们旨在通过针对加拿大的诊断、监测和治疗提出建议来提高对 hATTR PN 的认识和结果。
II型RAF抑制剂ToVorafenib在复发/难治性小儿低级神经胶质瘤中：2期Firefly-1试验
BRAF基因组改变是小儿低级神经胶质瘤（PLGG）中最常见的致癌驱动因素。ARM 1（n = 77）试验研究了口服，选择性，中枢神经系统 - pentrant，II型RAF抑制剂Tovorafenib（420 mg m -2一次，每周420 mg M -2最高600 mg）对BRAF -ARAF -ARETED -ARETED -ARETED -ARTERED -PLACCED的患者的功效。ARM 2（n = 60）是一个延伸队列，它为ARM 1闭合后的RAF改变PLGG患者提供了治疗。基于独立审查，根据神经肿瘤高级神经胶质瘤（RANO-HGG）标准的响应评估，67％的总响应率（ORR）符合ARM 1 1预定的主要端点；响应持续时间（DOR）为16.6个月；响应时间（TTR）的中位时间为3.0个月（次要终点）。通过小儿神经肿瘤学低级神经胶质瘤（RAPNO）标准和安全性评估评估的其他选择的次要终点包括ORR，DOR和TTR（在所有治疗的患者中评估，ARM 2，ARM 2，n = 137）。根据RAPNO标准（包括次要答复）的ORR为51％； DOR中位数为13.8个月； TTR中位数为5.3个月。最常见的治疗不良事件（TRAES）是头发颜色变化（76％），肌酸磷酸激酶（56％）和贫血（49％）。≥3级Traes发生在42％的患者中。九（7％）患者患有TRAES导致停用Tovorafenib。这些数据表明，Tovorafenib可能是对BRAF的，经过重复/难治性的PLGG的有效疗法。临床。GOV注册：NCT04775485。
II型RAF抑制剂ToVorafenib在复发/难治性小儿低级神经胶质瘤中：2期Firefly-1试验
BRAF基因组改变是小儿低级神经胶质瘤（PLGG）中最常见的致癌驱动因素。ARM 1（n = 77）试验研究了口服，选择性，中枢神经系统 - pentrant，II型RAF抑制剂Tovorafenib（420 mg m -2一次，每周420 mg M -2最高600 mg）对BRAF -ARAF -ARETED -ARETED -ARETED -ARTERED -PLACCED的患者的功效。ARM 2（n = 60）是一个延伸队列，它为ARM 1闭合后的RAF改变PLGG患者提供了治疗。基于独立审查，根据神经肿瘤高级神经胶质瘤（RANO-HGG）标准的响应评估，67％的总响应率（ORR）符合ARM 1 1预定的主要端点；响应持续时间（DOR）为16.6个月；响应时间（TTR）的中位时间为3.0个月（次要终点）。通过小儿神经肿瘤学低级神经胶质瘤（RAPNO）标准和安全性评估评估的其他选择的次要终点包括ORR，DOR和TTR（在所有治疗的患者中评估，ARM 2，ARM 2，n = 137）。根据RAPNO标准（包括次要答复）的ORR为51％； DOR中位数为13.8个月； TTR中位数为5.3个月。最常见的治疗不良事件（TRAES）是头发颜色变化（76％），肌酸磷酸激酶（56％）和贫血（49％）。≥3级Traes发生在42％的患者中。九（7％）患者患有TRAES导致停用Tovorafenib。这些数据表明，Tovorafenib可能是对BRAF的，经过重复/难治性的PLGG的有效疗法。临床。GOV注册：NCT04775485。
摘要：PB3341标题
与出血有关的事件的发生率。关键的次要终点包括ORR（在治疗期间至少至少达到血小板计数的百分比，其血小板计数至少达到≥50×109/l），DRR（在≥4≥4次访问6个周期访问的PT≥50×109/l≥50×109/L。
无心脏淀粉样变性 - Repisalud
AF = 心房颤动；ATTR = 转甲状腺素蛋白淀粉样变性；ATTR-v = 变异型转甲状腺素蛋白淀粉样变性；ATTR-wt = 野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性；ECG = 心电图；eGFR = 估计肾小球滤过率；EMB = 心内膜心肌活检；LBBB = 左束支传导阻滞；LVH = 左心室肥大；NT-proBNP = N 端脑钠肽前体；RBBB = 右束支传导阻滞；TTR = 转甲状腺素蛋白。
等离子体生长分化因子15：一种检测遗传性经性淀粉样蛋白早期变化的新工具
瞄准遗传性经胸蛋白（ATTRV）淀粉样变性是常染色体显性he-重生系统性淀粉样变性的最常见和代表性的形式。调整疾病的治疗方法在早期阶段更有效，我们要求生物标志物检测早期病理变化以迅速诊断。这项研究旨在研究血浆生长分化因子15（GDF-15）水平是否可以帮助检测ATTRV淀粉样变性的早期病理变化。方法和结果我们回顾性地研究了32例ATTRV淀粉样变性，八个无症状TTR突变体和八名健康志愿者。我们在这些受试者中评估了血浆GDF-15个水平与脑纳地纳二肽和高敏感性肌钙蛋白T，超声心动图特征，99 M TC-磷酸盐（PYP）扫描和心脏磁共振共振成像有关。与健康志愿者相比01）。等离子体GDF- 15个水平与血浆脑Natriaretic肽值显着相关（P <0。01），血清高敏性肌钙蛋白T值（P <0。05）和末端末端的室内间隔厚度（p <0。01）患有淀粉样变性的患者。血浆GDF- PYP阳性淀粉样蛋白症患者的15个水平比PYP阴性淀粉样变性患者的血浆显着高（P <0.01）。01）。具有不同TTR基因型的患者组为不同的等离子体GDF-15水平。血浆GDF-15个水平在晚期增强阳性淀粉样变性晚期的患者中，显着高于患有晚期促进性降解性淀粉样蛋白淀粉样蛋白病的患者（p <0。结论生长分化因子15可能反映了淀粉样变性的早期病理变化。
淀粉样蛋白纤维耗竭的新临床试验
淀粉样变性是由不溶性蛋白排列的细胞外沉积引起的，该蛋白质是由不同前体蛋白质的结构变化形成的。跨甲状腺素蛋白淀粉样蛋白心肌病（ATTR-CM）的显着临床和流行病学相关性，其发病率的增加与全球人群的老龄化有关，鉴于其在老年人群中的较高流行率，它激发了人们对能够改变自然病程的特定治疗靶标的强化。在过去的几年中，随着ATTR-CM的重大新疗法的出现特别多，重要的试验表明了积极的结果并改变了不可阻碍和致命疾病的自然历史。到目前为止，可用的药物主要促进没有晚期心脏病患者的疾病进展的稳定，但在大多数情况下没有逆转结构性心脏病。基于针对沉积淀粉样蛋白纤维的单克隆抗体基于单克隆抗体的div蛋白（TTR） - 止动物有望实现这些期望。Deplettr-CM将测试针对沉积在ATTR-CM患者心肌中的TTR纤维的单克隆抗体的安全性和功效。这将是第一个测试这种新的抗淀粉样蛋白治疗的多中心随机对照试验，即“淀粉样蛋白纤维耗尽器”。这是一种旨在恢复淀粉样蛋白积累的策略
新闻稿
• 根据 NICE 对 NHS 早期使用的加速建议，英格兰和威尔士患有 1 期或 2 期遗传性运甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性 (ATTR-PN) 多发性神经病的成年人现在可以使用 eplontersen 治疗。1 • NEURO-TTRansform 第三阶段临床试验的结果显示，在第 65/66 周，与外用安慰剂相比，eplontersen 治疗可降低血清运甲状腺素蛋白 (TTR) 浓度、减缓神经病变进展并改善患者的生活质量 (QoL)，这三个共同主要终点。2 • Eplontersen 是第一个也是唯一一个每月一次的 ATTR-PN 预充式注射笔，患者在经过合格医疗专业人员的培训后可自行注射。这凸显了阿斯利康的领导地位和对推动淀粉样变性科学创新的承诺，以改善受这种严重疾病影响的患者的生活。 1,3 英国伦敦，2024 年 10 月 29 日星期二——今天，阿斯利康宣布，英国国家健康与临床优化研究所 (NICE) 发布了其最终指南草案 (FDG)，推荐 Wainzua (eplontersen) 作为治疗英格兰和威尔士 1 期或 2 期多发性神经病成人遗传性转甲状腺素相关淀粉样变性 (ATTR) 的一种选择。1 NICE 通过其比例技术评估方法 (PATT) 流程提出的建议，遵循了英国药品和保健产品管理局 (MHRA) 最近在英国范围内授予的营销授权，并促进了患者群体加速获得高度未满足需求的治疗。 3,4,5 伦敦大学学院医学部国家淀粉样变性中心心脏病学教授兼名誉顾问心脏病专家 Marianna Fontana 教授表示：“Eplontersen 提供了一种新的、可以改变病情的治疗选择，这对符合条件的 ATTR-PN 患者和英国更广泛的淀粉样变性社区来说都是好消息。如果不进行治疗，ATTR-PN 会导致严重的多发性神经病、严重残疾和过早死亡。在 NEURO-TTRansform III 期临床试验中，eplontersen 显著降低了血清转甲状腺素蛋白浓度，从而减少了神经病变并提高了患者的生活质量。” 遗传性 ATTR-PN 是一种罕见、严重且进行性疾病，由转甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起，该基因负责肝脏中 TTR 蛋白的产生。6,7 这种突变导致 TTR 蛋白错误折叠，从而导致淀粉样蛋白原纤维积聚，从而损害全身的周围神经。 8,9,10 由于其非特异性和异质性临床表现，它经常被低估。8,11,12 英国淀粉样变性协会主席 Paul Pozzo 表示：“ATTR 淀粉样变性是一种严重的罕见疾病，患者会出现神经病变症状，如疼痛、不适、腿部和手臂逐渐无力、失去知觉，行动不便。ATTR 淀粉样变性无法治愈，但今天的公告提供了一种替代治疗方案，以支持英国 ATTR 社区中患有这种疾病的人。”