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血液学中的伊马替尼：靶向治疗中的地标
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血液.2024025802.pdf
Ayalew Tefferi（梅奥诊所，美国） Giovanni Barosi（IRCCS Policlinico S. Matteo，意大利） Francesco Passamonti（Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico，意大利） Juan Carlos Hernandez-Boluda（西班牙巴伦西亚诊所） Prithviraj Bose（美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心） Konstanze Döhner（德国乌尔姆大学医院） Martin Ellis（以色列梅尔医疗中心） Naseema Gangat（美国梅奥诊所） Jacqueline Garcia（美国达纳法伯癌症研究所） Heinz Gisslinger（奥地利维也纳医科大学） Jason Gotlib（美国斯坦福癌症研究所） Paola Guglielmelli（意大利佛罗伦萨和 Azienda Ospedaliera Careggi 大学） Vikas古普塔(加拿大玛格丽特公主癌症中心) Claire Harrison (英国盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托) Elizabeth Hexner (美国宾夕法尼亚大学医学院) Gabriela Hobbs (美国麻省总医院) Jean-Jacques Kiladjian (法国圣路易斯 AP-HP 医院和巴黎城大学) Steffen Koschmieder (德国亚琛工业大学) Nicolaus Kröger (德国汉堡埃彭多夫大学医学中心) Andrew Kuykendall (美国莫菲特癌症中心和研究所) Giuseppe Gaetano Loscocco (意大利佛罗伦萨大学) John Mascarenhas (美国西奈山伊坎医学院) Lucia Masarova (美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心) Ruben Mesa (美国维克森林大学医学院) Barbara Mora（意大利米兰大医院 IRCCS 基金会血液科） Olatoyosi Odenike（美国芝加哥大学） Stephen Oh（美国华盛顿大学医学院） Animesh Pardanani（美国梅奥诊所） Anand Patel（美国芝加哥大学） Naveen Pemmaraju（美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心） Alessandro Rambaldi（意大利米兰大学） Raajit Rampal（美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心） Shireen Sirhan（加拿大麦吉尔大学犹太综合医院） Natasha Szuber（加拿大蒙特利尔大学） Moshe Talpaz（美国密歇根大学） Pankit Vachhani（美国阿拉巴马大学伯明翰分校奥尼尔综合癌症中心） Alessandro Vannucchi（Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi，意大利） Tiziano Barbui（意大利贝加莫教皇乔瓦尼二十三世研究基金会 ASST）
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引用：1。Haviv，R.，Moshe，V.，de Benedetti，F.，Prencipe，G.，Rabinowicz，N。和Uziel，Y。 （2019）。 Fibrodysplasia ossificans Progecensiva是白介素-1驱动的自动炎症综合征吗？ 小儿风湿病在线期刊17（1），84。 PMCID：31864380。 2。 Haviv，R.，Zeitlin，L.，Moshe，V.，Ziv，A.，Rabinowicz，N. （2024）。 长期使用白细胞介素-1抑制剂可减少纤维状发育异常的脂肪症患者的耀斑活性。 流变学（牛津）出版社。 3。 Nikishina，I.P.，Arsenyeva，S.V.，Matkava，V.G.，A.N. A.N. Arefieva，Kaleda，M.I.，Smirnov，A.V. （2023）。 在纤维增生症患者中，tofacitinib治疗的成功经验。 Pediatr Rheumatol Online J 21（1），92。 PMCID：37644581。 4。 Kaplan，F.S.，Andolina，J.R.，Adamson，P.C.，Teachey，D.T.，Finklestein，J.Z. （2018）。 早期关于使用伊马替尼在FOP中使用伊马替尼的临床观察结果：七个病例的报告。 骨骼109，276-280。 PMCID：28736245。 5。 Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。 在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。 骨头150，116016。 PMCID：34022457。Haviv，R.，Moshe，V.，de Benedetti，F.，Prencipe，G.，Rabinowicz，N。和Uziel，Y。（2019）。Fibrodysplasia ossificans Progecensiva是白介素-1驱动的自动炎症综合征吗？小儿风湿病在线期刊17（1），84。PMCID：31864380。2。Haviv，R.，Zeitlin，L.，Moshe，V.，Ziv，A.，Rabinowicz，N.（2024）。长期使用白细胞介素-1抑制剂可减少纤维状发育异常的脂肪症患者的耀斑活性。流变学（牛津）出版社。3。Nikishina，I.P.，Arsenyeva，S.V.，Matkava，V.G.，A.N. A.N. Arefieva，Kaleda，M.I.，Smirnov，A.V.（2023）。在纤维增生症患者中，tofacitinib治疗的成功经验。Pediatr Rheumatol Online J 21（1），92。PMCID：37644581。4。Kaplan，F.S.，Andolina，J.R.，Adamson，P.C.，Teachey，D.T.，Finklestein，J.Z. （2018）。 早期关于使用伊马替尼在FOP中使用伊马替尼的临床观察结果：七个病例的报告。 骨骼109，276-280。 PMCID：28736245。 5。 Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。 在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。 骨头150，116016。 PMCID：34022457。Kaplan，F.S.，Andolina，J.R.，Adamson，P.C.，Teachey，D.T.，Finklestein，J.Z. （2018）。早期关于使用伊马替尼在FOP中使用伊马替尼的临床观察结果：七个病例的报告。骨骼109，276-280。PMCID：28736245。5。Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。 在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。 骨头150，116016。 PMCID：34022457。Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。骨头150，116016。PMCID：34022457。6。Lounev，V.，Groppe，Brewer，N.，N.，Smith，V.，Xu，M.，Schomburg，L.（2024）。MMP-9在我手中的fimbrodydyscreen渐进式骨化中的缺陷会议。J好矿工Res。PMCID：38477818。7。哦，哦，圣S.，Talpaz，M.，Gupta，Gupta，V.，Verstovsek，S.，Mesa，R.（2020）。Acsition/JAK2/JAK2抑制剂Momelinbs恢复过多，并在我的骨髓症中没有第2阶段。Adv Blood 4（18），4282-4291。PMCID：32915978。8。哦，S.T.，Mesa，R.A.，Harrison，C.N.，Bose，P.，Gerds，A.K具有抑制剂的抑制剂是用神话来测量贫血的。Adv Blood 7（19），5835-5842。PMCID：375552106。9。FDA突出显示标签（Sohonos）。pdf>。10。Fire，M.G.，B.，Kim，W.B.，Ten Hove，M。和Beecker，J.（2020）。诱导诱导高血压：PMCID：31741184。AM J Clin Dermatol 21（2），163-172。AM J Clin Dermatol 21（2），163-172。
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，