TargetScore

通过药物组合来适应癌症治疗

肿瘤对治疗干预的适应性会导致患者长期预后不佳。对治疗的适应性涉及功能相关蛋白质的共同作用，这些蛋白质共同激活细胞存活程序并补偿治疗影响。然而，致癌基因对此类适应性事件的依赖性会产生新的治疗脆弱性，可以通过药物组合来靶向治疗。精准医疗方法将靶向药物与预先存在的基因组畸变相匹配，但无法解决适应性反应和由此产生的脆弱性。在这里，我们提供了 TargetScore 方法的数学公式、实现和验证。TargetScore 将针对靶向干预的集体适应性反应识别为信号网络中连接的磷酸化蛋白质的并发变化。基于适应性反应，该方法可以预测药物引起的脆弱性。使用 TargetScore，我们推断出短期（即几天）压力和长期（即几个月）获得性抗凋亡介质抑制剂 MCL1 和 BCL2 耐药性的适应性反应。通过以预测为指导的实验，我们发现乳腺癌细胞中 PARP、SHP2 和 MCL1 抑制剂之间存在协同相互作用。TargetScore 可轻松应用于现有的精准肿瘤学研究，将靶向药物组合与治疗压力下出现的分子特征相匹配。