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病例报告：用顺序双重免疫疗法和血管内皮生长因子抑制治疗治疗的垂体癌病例
侵略性垂体肿瘤（APTS）包括垂体癌（PC）是垂体肿瘤的一部分，其临床上更具侵略性的病原体通过明显的入侵，快速的肿瘤生长速率和对最佳标准疗法的耐药性（1）。与这些肿瘤相关的发病率和死亡率很高，在诊断后11年的中间持续时间中，APT的总死亡率分别为28％和42.5％（2）。治疗选择包括手术切除，放疗和用于功能肿瘤的医疗疗法的组合。替莫唑胺（TMZ）是唯一证明对APT具有显着影响的化学治疗剂，建议作为欧洲内分泌学会（ESE）临床实践指南的APT的第一线化学疗法（3）。tmz与高达90％的响应者合理的5年总生存率相关；但是，只有37％的患者对TMZ有反应。三分之一的患者尽管接受治疗，但仍有35％的患者在停止治疗后最初对TMZ的进展有反应（2-4）。通常对TMZ的第二个疗程的反应较差，在ESE调查中的第二个课程后，只有11％的患者据报道有部分消退（2）。替代治疗方案仍然是实验性的，包括使用靶向疗法，例如VEGF，MTOR或EGFR抑制剂以及肽受体放射性核苷酸疗法（5）。
使用放射基因组学对胶质母细胞瘤患者进行 MGNT 分类的不确定性评估
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是所有高级别脑癌中最恶性的脑肿瘤之一。替莫唑胺 (TMZ) 是胶质母细胞瘤患者的一线化疗方案。O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 (MGMT) 基因的甲基化状态是肿瘤对 TMZ 化疗敏感性的预后生物标志物。然而，评估 MGMT 甲基化状态的标准化程序是侵入性手术活检，其准确性易受切除样本和肿瘤异质性的影响。最近，将放射图像表型与基因或分子突变相关联的放射基因组学在放射治疗的非侵入性评估中显示出良好的前景。本研究利用从多模态磁共振成像 (mMRI) 中提取的成像特征，提出了一种用于 MGMT 分类的机器学习框架，并进行不确定性分析。成像特征包括常规纹理、体积和复杂分形以及多分辨率分形纹理特征。使用公开的 BraTS-TCIA-GBM 术前扫描和 114 名患者的 TCGA 数据集对所提出的方法进行了评估。10 倍交叉验证实验表明，分形和多分辨率分形纹理特征可以更好地预测 MGMT 状态。使用随机梯度朗之万增强模型集合和多分辨率分形特征的不确定性分析可提供 71.74% 的准确率和 0.76 的曲线下面积。最后，分析表明，与文献中不同的知名方法相比，我们提出的具有不确定性分析的方法具有更好的预测性能。
案件 - 启动 - 送货 - 送货系统 -
在人类和兽医学中，诸如胶质母细胞瘤等肿瘤代表了中位生存期短的不利诊断。 本研究旨在评估生物药物输送系统，微碎片脂肪组织（MFAT），该系统允许在拥有的狗中缓慢释放紫杉醇（PTX）自发地发生神经胶质瘤。 方法：该研究涉及使用MFAT与PTX结合的狗中神经胶质瘤的肿瘤内治疗。 评估了治疗的药代动力学特征，并记录了生命分数的质量。 MRI扫描和3D渲染用于测量肿瘤体积的变化。 进行进行组织学分析以评估治疗对肿瘤肿块和周围脑组织的影响。 结果：肿瘤内治疗没有短期或中期不良反应。 在大多数情况下，生活质量得分很好。 MRI扫描和3D渲染评估显示，在用MFAT+PTX治疗的6只狗中，有5只肿瘤体积减少，而用替莫唑胺或lomustine治疗的对照组中的所有3只狗均显示持续的肿瘤体积增加。 组织学分析表明，MFAT+PTX引起肿瘤肿块和反应性神经胶质间充质反应坏死，除了治疗的局灶性肿瘤部位外，脑组织中没有神经毒性的迹象。 结论：这些初步结果表明，MFAT+PTX治疗可能是狗的神经胶质瘤治疗的一种有前途的方法，需要对较大的犬类患者进行进一步研究。在人类和兽医学中，诸如胶质母细胞瘤等肿瘤代表了中位生存期短的不利诊断。本研究旨在评估生物药物输送系统，微碎片脂肪组织（MFAT），该系统允许在拥有的狗中缓慢释放紫杉醇（PTX）自发地发生神经胶质瘤。方法：该研究涉及使用MFAT与PTX结合的狗中神经胶质瘤的肿瘤内治疗。评估了治疗的药代动力学特征，并记录了生命分数的质量。MRI扫描和3D渲染用于测量肿瘤体积的变化。进行组织学分析以评估治疗对肿瘤肿块和周围脑组织的影响。结果：肿瘤内治疗没有短期或中期不良反应。在大多数情况下，生活质量得分很好。MRI扫描和3D渲染评估显示，在用MFAT+PTX治疗的6只狗中，有5只肿瘤体积减少，而用替莫唑胺或lomustine治疗的对照组中的所有3只狗均显示持续的肿瘤体积增加。组织学分析表明，MFAT+PTX引起肿瘤肿块和反应性神经胶质间充质反应坏死，除了治疗的局灶性肿瘤部位外，脑组织中没有神经毒性的迹象。结论：这些初步结果表明，MFAT+PTX治疗可能是狗的神经胶质瘤治疗的一种有前途的方法，需要对较大的犬类患者进行进一步研究。此外，这些发现提供了概念证明，证明了这种方法对潜在人类翻译应用的安全性和可行性。
针对胶质母细胞瘤的蛋白酶体抑制剂 - 细胞毒性的分子机制，临床试验的进展以及用于个性化医学的观点
摘要：蛋白酶体抑制剂是针对蛋白酶体的蛋白水解活性的部分，在某些血液学恶性肿瘤中表现出效率，在包括胶质细胞瘤（GBM）在内的其他类型的癌症中表现出效率。它们会干扰蛋白酶体调节的蛋白质水平，并导致GBM细胞的细胞周期抑制和凋亡。细胞周期抑制剂p21和p27的积累，以及生存的分子NFKB，Survivin和MGMT的水平降低，蛋白酶体抑制剂的细胞毒性是单独使用或与抗GBM细胞固定药物替莫泽尔疗法（TMZ）相结合时的蛋白酶体抑制剂的基础。在临床前研究中收集的证据证实了采用了两种最有前途的蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Marizomib的临床试验的设计。最初评估了药物安全性剂量，最大耐受剂量以及与其他药物的相互作用，主要是在复发性GBM患者中。在2021年设计并完成了对接受Marizomib作为Stupp方案辅助的新诊断为GBM患者的III期研究，Stupp方案将患者作为平行控制臂进行了设计和完成。这项III阶段研究的数据表明，马里佐米不能改善GBM患者的PFS和OS；但是，对每个患者肿瘤的遗传和表观遗传背景的进一步分析可能会阐明单个患者对蛋白酶体抑制的敏感性。GBM细胞的突变和表观遗传组成，例如对TP53和PTEN的遗传改变或MGMT启动子甲基化水平实际上可能决定对蛋白酶体抑制的反应。
社论 胶质母细胞瘤的靶向分子治疗
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见的恶性原发性脑肿瘤，对治疗反应不佳，复发似乎不可避免。目前治疗新诊断的 GBM 的标准治疗方法是最大限度安全切除，然后进行放射治疗，同时进行替莫唑胺辅助治疗，与单纯放射治疗相比，该方案已被证明可以提高中位总生存期 (12.1 个月 vs.14.6 个月) 和 2 年 (27.2% vs.10.9%) 和 5 年 (10.9% vs. 1.9%) 生存率。本期特刊旨在让研究人员了解当前主题以及基础、临床前和临床胶质母细胞瘤研究的进展。它还为制药和转化科学家提供了一个提交原创研究文章、评论文章和临床研究的平台，重点评估新的分子途径作为治疗策略的药理学靶点，从而改善侵袭性、耐药性 GBM 的管理，希望对 GBM 生物学有更深入的了解最终可能导致基于抑制肿瘤特异性蛋白质或分子途径的有效靶向治疗方法。不幸的是，这种肿瘤含有高比例的转化、自我维持、多能、肿瘤起始癌症干细胞，主要存在于肿瘤的高度缺氧区域，并伴有栅栏状坏死。尽管有多模式疗法，GBM 的预后仍然令人沮丧。许多特点导致了这一治疗挑战，包括高肿瘤内和肿瘤间
临床方案：使用肿瘤内微透析评估弥漫性中线胶质瘤 abemaciclib 神经药代动力学的可行性
弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 是儿童和年轻人中最具侵袭性的脑肿瘤，有记录的 2 年生存率 < 10%。治疗失败部分归因于 BBB 的功能。肿瘤内微透析取样是确定各种药物进入大脑的有效工具，有助于更好地了解药物渗透性与 DMG 治疗反应之间的关系。这是一项非随机、单中心、1 期临床试验。最多将招募 7 名患有复发性高级别或弥漫性中线胶质瘤的年轻成人 (18-39 岁) 患者，目标是 5 名患者在预计的 24 个月内完成试验。所有患者将在术前服用 abemaciclib 4.5 天，每天两次。患者将接受切除或活检、置入微透析导管以及 48 小时透析液取样和定时血浆采集。如果肿瘤内肿瘤或脑透析液采样浓度 > 10nmol/L，或肿瘤组织研究表明 CDK 抑制，则将重新开始 abemaci-clib 治疗以及替莫唑胺进行维持治疗，并在出现放射学或临床疾病进展的证据时停止治疗。弥漫性中线胶质瘤的低生存率凸显了需要改进方法来评估药物输送到肿瘤和肿瘤周围组织的疗效。这项新颖研究的结果将提供 BBB 功能的实时测量，这有可能影响这种致命疾病未来的预后和诊断决策，而这种疾病的治疗选择有限。试验注册：Clinicaltrials.gov，NCT05413304。2022 年 6 月 10 日注册，使用肿瘤内微透析的 Abema-ciclib 对弥漫性中线胶质瘤进行神经药代动力学研究。
野生型 IDH1 抑制可增强黑色素瘤的化疗反应
标题：野生型 IDH1 抑制可增强黑色素瘤的化疗反应 简短标题：黑色素瘤中的靶向 IDH1 作者：Mehrdad Zarei PhD 1,2、Omid Hajihassani 1、Jonathan J. Hue MD 2、Hallie J. Graor 1、Moeez Rathore PhD 1、Ali Vaziri-Gohar PhD 1、John M. Asara PhD 3,4、Jordan M. Winter MD 1,2*、Luke D. Rothermel MD, MPH 1,2* 所属机构：1. 美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学凯斯综合癌症中心。2. 美国俄亥俄州克利夫兰大学医院克利夫兰医学中心外科部、外科肿瘤学分部。 3. 美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心信号转导和质谱核心部。4. 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。标题：IDH1 是治疗黑色素瘤的新靶点 关键词：黑色素瘤、IDH1、ivosidenib、化学耐药性、联合疗法 缩写：IDH1、异柠檬酸脱氢酶 1；TMZ、替莫唑胺；ROS、活性氧；TCGA、癌症基因组图谱；TCA、三羧酸循环；α-KG、α-酮戊二酸；GSH、谷胱甘肽。通讯作者：Luke D. Rothermel MD, MPH 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话：+1-614-286-0223 邮箱：Luke.Rothermel@UHHospitals.org Jordan M. Winter, MD 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话：+1-216-410-7065 邮箱：Jordan.Winter@UHHospitals.org
对胶质瘤负担和未满足需求的分析”。
胶质瘤是一类异质性肿瘤，在全球患者和医疗保健系统中占了相当大的发病率、死亡率和费用。生存率因等级、组织学、生物标志物和基因改变（如 IDH 突变和 MGMT 启动子甲基化）以及治疗而有很大差异，但某些等级和组织学的胶质母细胞瘤生存率较低，许多胶质母细胞瘤患者在确诊后存活不到一年。本综述介绍了胶质瘤，包括其分类、流行病学、经济和人文负担以及治疗方案。另一个重点是 IDH 突变型星形细胞瘤、IDH 突变型少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤的治疗建议，这些建议是根据最近的指南综合起来的。虽然建议很微妙，反映了疾病的复杂性，但最大限度的安全切除通常是治疗的第一步，然后是使用替莫唑胺或甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱进行放疗和/或化疗。由于临床试验结果令人失望，包括复发性胶质母细胞瘤，免疫疗法和靶向疗法目前的作用有限，亚硝脲洛莫司汀仍然是该病事实上的标准治疗方法。治疗方案的缺乏还因临床实践常常不理想而加剧，患者在切除后没有得到充分治疗，包括由于治疗副作用而延迟、缩短或停止放疗和化疗疗程。这些未满足的需求需要付出巨大努力才能解决，包括继续寻找新的治疗方案、提高对临床指南的认识、改善化疗的毒性管理以及产生更多、更有力的临床和健康经济证据。
在分子水平上靶向治疗侵袭性垂体腺瘤——综述
摘要：垂体腺瘤（PA）多为良性内分泌肿瘤，可通过手术切除或药物治疗。然而，高达10%的PA表现出侵袭性行为，包括侵袭邻近组织、快速增殖或复发。本文，我们概述了侵袭性PA中的靶点结构，并总结了当前的临床试验，包括但不限于PA。PA中的药物靶点主要基于肿瘤细胞的一般特征，例如免疫检查点，因此程序性细胞死亡1（配体1）（PD-1 / PD-L1）靶向治疗可能具有治愈侵袭性PA的潜力。此外，表皮生长因子受体（EGFR）、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）及其下游通路在PA中被触发，从而调节肿瘤细胞增殖、迁移和/或肿瘤血管生成。替莫唑胺（TMZ）可有效治疗侵袭性PA。与单独使用 TMZ 相比，TMZ 与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或放射疗法联合使用可以增强治疗效果。多巴胺激动剂 (DA) 是治疗催乳素瘤的一线药物。多巴胺受体也表达于其他亚型的 PA 中，这使得 Das 可能适合治疗其他亚型的 PA。此外，针对 PA 的侵袭性行为可以改善治疗。在这方面，人类基质金属蛋白酶 (MMP) 家族成员和雌激素受体 (ER) 在侵袭性 PA 中高度表达，许多研究表明这些蛋白质在调节 PA 侵袭性方面发挥着作用。这为侵袭性 PA 留下了许多治疗选择，如下所述。
对 1350 例神经内分泌肿瘤进行分析可识别出多种...
结果：总体而言，在 1350 例病例中，有 1295 例 (96%) 被确认存在药物治疗相关改变。在 149/243 例胰腺病例 (61%) 和 488/1015 (48%) 非胰腺 NET 中发现 MGMT 表达低或缺失 (IHC 为 0 或 1+)，MGMT 是烷化剂敏感性的生物标志物。在 927/1193 例 NET (78%) 中发现 RRM1 是吉西他滨敏感性的生物标志物，RRM1 表达低或缺失 (IHC 为 0 或 1+)，在 950/1187 例 NET (80%) 中发现胸苷合酶 TS 是氟嘧啶敏感性的生物标志物，TS 表达低或缺失。肿瘤测序表明，BRAF（6/446（3 例为 V600E、2 例为 G596R、1 例为 K601E）、CTNNB1（3/223）、KIT（4/357）、EGFR（1/245）、FGFR2（2/224）、GNAS（1/224）、HRAS（2/192）、PIK3CA（10/418）、RB1（4/222）VHL（2/203）、KRAS（23/472）、NRAS（2/349）和 APC（14/224）存在致癌突变，EGFR（46/688）和 MET（4/306）存在扩增。在有记录的病例中，以基于机制的生物标志物为指导的治疗产生了持久的反应：一例患有 KIT 突变的转移性 NET 患者对伊马替尼治疗后部分缓解（PR）>1 年，对于 MGMT 低 / TS 低的患者，则使用链脲佐菌素或替莫唑胺加氟嘧啶化疗进行治疗，从而支持 NET 靶标分析的临床相关性。结论：尽管单个生物标志物的频率较低，但对大量 NET（n=1350）进行全面的多平台分析，在 90% 以上的患者中确定了临床相关靶标。鉴于 NET 化疗的使用率越来越高，我们的研究结果为未来临床试验评估基于生物标志物的 NET 治疗的疗效提供了基础。