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World File Search SystemThapsigargin
thapsigargin - 从传统医学到抗癌药
摘要：倍半萜烯内酯Thapsigargin是一种植物化学物质，在Thapsia L.的地中海植物的根和成果中发现，这些物种已在民间医学中用于治疗风湿性疼痛，肺部疾病，肺部疾病和女性不孕症。最近发现Thapsigargin是一种有效的细胞毒素，可通过抑制肌胞浆/内质网状Ca 2+ ATPase（SERCA）泵来诱导凋亡，这对于细胞生存能力是必需的。这种生物学活性鼓励对使用Thapsigargin作为一种新型抗肿瘤剂的研究，但是由于该化合物对正常细胞的毒性较高而受到阻碍。在这篇综述中，我们总结了有关thapsigargin作用的生物学活性和分子机制的最新知识，以及在合成不太毒性的thapsigargin衍生物中的进步，这些衍生物被开发为新型抗癌药物。
fmo-4促进了ER的寿命和压力抗性。
含摘要黄素单加氧酶（FMO）是一种保守的异种生物酶家族，包括多种寿命干预措施，包括线虫和小鼠模型。以前的工作支持秀丽隐杆线虫FMO-2通过重新布线内源代谢来促进寿命，抗压力和健康状态。但是，有五个秀丽隐杆线虫FMO和五个哺乳动物FMO，尚不清楚促进长寿和健康益处是否是该基因家族的保守作用。在这里，我们报告说，秀丽隐杆线虫FMO-4的表达促进了饮食限制和MTOR抑制下游的寿命延伸和偏花应力抗性。我们发现，仅皮下注射中FMO-4的过表达就足以容纳这些好处，并且该表达显着修饰了转录组。通过分析基因表达的变化，我们发现与钙信号相关的基因被显着改变了FMO-4的下游。强调了钙稳态在该途径中的重要性，FMO-4过表达的动物对Thapsigargin敏感，Thapsigargin是一种ER胁迫，可抑制从细胞质到ER腔的钙通量。这种钙/ FMO-4的相互作用通过数据巩固，表明用小分子或遗传学调节细胞内钙可以改变FMO-4的表达和/或与FMO-4相互作用，以影响寿命和抗压力。进一步的分析支持一条途径，其中FMO-4调节激活转录因子-6（ATF-6）下游的钙稳态（ATF-6），其敲低引起并需要FMO-4表达。一起，我们的数据将FMO-4识别为延长的基因，其作用与已知的寿命途径和钙稳态相互作用。
miR-410-3p 由维莫非尼通过 ER 应激诱导，并导致黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药性
尽管黑色素瘤疗法取得了重大进展，但死亡率仍然很高。控制转录后基因表达的微小 RNA 在 BRAF 抑制剂耐药性的产生中发挥作用。该研究旨在评估 miR-410-3p 在维莫非尼 - BRAF 抑制剂反应中的作用。分析了 12 个原发性结节性黑色素瘤的 FFPE 组织样本。利用激光捕获显微切割技术分离肿瘤部分、瞬时组织和邻近健康组织。在人黑色素瘤细胞系 A375、G361 和 SK-MEL1 上进行体外实验。使用 MTT 法测定维莫非尼的 IC50。用 miR-410-3p 模拟物、抗 miR-410-3p 及其非靶向对照转染细胞。ER 应激由 thapsigargin 诱导。使用 qRT-PCR 测定分离 RNA 的表达。我们发现 miR-410-3p 在黑色素瘤组织中下调。维莫非尼可诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p 表达。miR-410-3p 水平上调会增加黑色素瘤细胞对维莫非尼的耐药性，而抑制 miR-410-3p 水平则可降低耐药性。内质网应激的诱导会增加 miR-410-3p 水平。miR-410-3p 在体外上调 AXL 的表达，并与 starBase 中的侵袭性表型标志物相关。该研究揭示了一种黑色素瘤耐药性的新机制。维莫非尼通过内质网应激诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p。它驱动细胞向侵袭性表型转变，从而对 BRAF 抑制产生反应和耐药性。