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研究论文肺共生菌通过 NK 细胞介导的免疫抑制微环境促进肺癌进展
共生微生物遍布人体大多数器官和组织，是维持健康和疾病进展的重要调节器。肺腺癌与慢性炎症无可争议地有关。然而，引发这种炎症的诱因以及所涉及的特定免疫介质仍然是个谜，值得广泛探索。这项研究揭示了肺癌组织和正常组织之间的共生菌存在显著差异。这对于临床患者和小鼠都是如此，肿瘤组织中细菌的多样性和丰度都显著超过正常组织。已经证明肺共生菌的紊乱可以刺激肿瘤细胞的增殖。从机制上讲，我们认为肺细菌可能促进 NK 细胞免疫抑制分子 TIGIT 的表达以及 IL-2 和 IFN-γ 的分泌。这进而引发免疫抑制微环境的改变，从而促进肿瘤增殖。
JAML免疫疗法针对近期激活的肿瘤
针对 T 细胞上的共刺激或共抑制受体的免疫疗法已成为多种癌症类型的重要治疗选择，目前正在探索几种分子如 TIM3 1 、TIGIT 2 、GITR 3 、VISTA 4 、LAG3 5 或 ICOS 6 以评估其抗肿瘤能力。然而，至关重要的是，大多数这些靶标都受到“靶上/细胞外”效应的影响，因为肿瘤组织中的效应 T 细胞和调节性 T 细胞亚群都可以表达高水平的这些分子。因此，我们最近表明，肿瘤内表达 PD-1 的滤泡调节性 T (T FR ) 细胞是抗 PD-1 治疗效果的关键决定因素，并且抗 PD-1 疗法可以激活此类抑制性细胞，从而抑制治疗效果 7 。与此一致，已证明肿瘤微环境 (TME) 中表达 PD-1 的 CD8 + T 细胞和 T 调节 (T REG ) 细胞的平衡是预测抗 PD-1 治疗效果的关键生物标志物 8 。此外，我们 9,10
靶向 CD96 可通过增强宫颈癌中的 CD8+ TIL 功能来克服 PD-1 阻断耐药性
摘要 背景 复发性和晚期宫颈癌 (CC) 的预后仍然很差，因此需要新型疗法来治疗。尽管针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 通路的疗法已被批准用于治疗 CC，但很大一部分患者表现出先天性耐药性。联合使用检查点抑制剂可以增强其疗效。方法 从 CC 患者获取血液样本、肿瘤标本和瘤周 (PT) 组织。通过流式细胞术分析 CC 标本中 CD8+ T 细胞的抑制性受体表达和表型分析。通过免疫组织化学和免疫荧光测量肿瘤细胞表达的 CD96 配体。通过基于 CC 标本单细胞培养的离体治疗试验评估对派姆单抗的敏感性。使用离体治疗试验和人乳头瘤病毒阳性 TC-1 异种移植小鼠模型在体内探索 PD-1 和/或 CD96 阻断的疗效。结果我们发现对 PD-1 阻断不敏感的 CC 患者的 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上 CD96 表达升高。这些表达 CD96 的 CD8+ TIL 通常共表达 PD-1。来自 scRNA-seq 数据的 CD96+CD8+/CD96−CD8+ T 细胞基因特征的比例与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌患者的不良生存率显着相关。与血液和 PT 组织相比，与 CD96 竞争的共刺激受体 CD226 在肿瘤中下调。CD96 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 在肿瘤内 CD8+ T 细胞上上调。CD226/CD96/TIGIT 信号配体在 CC 肿瘤组织中广泛表达。表型分析显示，PD-1+CD96+CD8+ TIL 表现出终末衰竭效应表型，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白受体 3 (TIM-3) 和颗粒酶 B (GZMB) 水平高，促炎细胞因子和细胞毒性分子水平极低。PD-1+CD96 细胞表现出前体衰竭表型，TCF-1 阳性。PD-1 阻断后，CD8+ TIL 进一步上调 CD96。CD96 阻断治疗显著增强了 PD-1 阻断，从而抑制肿瘤生长，并改善小鼠和 CC 标本模型中 CD8+ TIL 的功能。
实现无自身免疫的抗肿瘤免疫
共抑制受体是 T 细胞功能的重要调节剂，决定了耐受性和自身免疫之间的平衡。共抑制受体（包括 CTLA-4、PD-1、TIM-3、TIGIT 和 LAG-3）的免疫调节功能首次在自身免疫性疾病模型中发现，其中它们的阻断或缺陷导致疾病的诱发或加剧。后来，淋巴细胞上的共抑制受体也被发现会影响肿瘤和慢性病毒感染的结果。这些受体抑制肿瘤微环境 (TME) 中的 T 细胞功能，从而使 T 细胞功能失调。基于这一观察，阻断共抑制受体（也称为检查点分子）已成为多种人类癌症的成功治疗选择。然而，严重的自身免疫样副作用限制了阻断单个或多个共抑制受体的疗法在癌症治疗中的应用。在这篇综述中，我们概述了共抑制受体在自身免疫和抗肿瘤免疫中的作用。然后，我们讨论了当前的方法和未来方向，以利用我们对共抑制受体的了解，在不诱发自身免疫的情况下靶向肿瘤免疫。
可溶性 RAGE 可预防 1 型糖尿病扩增功能性调节性 T 细胞
1 型糖尿病是一种无法治愈的自身免疫性疾病，由于可重复性危机，有希望的治疗方法的临床转化受到阻碍。在这里，两个独立的研究中心通过短期施用晚期糖基化终产物受体 (sRAGE) 拮抗剂来预防小鼠糖尿病。用 sRAGE 治疗可增加胰岛、胰腺淋巴结和脾脏内的调节性 T 细胞 (T regs)，从而提高胰岛胰岛素的表达和功能。T reg 耗竭可消除糖尿病保护作用，并显示依赖于使用基因敲除小鼠拮抗 RAGE。用 RAGE 配体治疗的人类 T regs 下调了抑制、迁移和 T reg 稳态的基因 (FOXP3、IL7R、TIGIT、JAK1、STAT3、STAT5b、CCR4)。 sRAGE 逆转了抑制功能的丧失，其中 T regs 增加了增殖并抑制了常规 T 细胞分裂，证实了 sRAGE 扩增了功能性人类 T regs。这些结果突出了 sRAGE 是一种预防糖尿病的有吸引力的治疗方法，在多个研究中心和人类 T 细胞中显示出有效性和可重复性。
CRABP2（细胞视黄酸结合蛋白2D）
目的：CRABP2（Cellula Retinoi Aci Bindin Protei 2D）过表达可促进多种肿瘤进展，但对肺腺癌（LUAD）中CRABP2的综合分析研究较少。方法：利用TCGA、GEO、GEPIA2、UALCAN、Kaplan Meier plotter、LinkedOmics、TIMER、CCLE、Metascape等大型公共数据库和在线分析工具进行大数据挖掘分析，利用RNA干扰技术、CCK8检测、流式细胞术及凋亡检测、Western blot等进行体外实验。结果：研究通过对丽水市中心医院640例LUAD患者及640例健康对照血浆样本的分析，发现早期（IA期）LUAD患者血浆中CRABP2的表达水平高于对照组（平均31.6587±13.8541 ng/mL vs. 13.9328±5.5805 ng/mL，p<0.0001）。受试者工作特征曲线显示，CRABP2对预测早期LUAD具有一定的准确性，灵敏度为70.98%，特异度为94.53%，临界值为0.6551 ng/mL，曲线下面积为0.839（95%CI：0.817-0.859，p<0.0001）。与正常肺组织相比，CRABP2在LUAD中显著高表达（p<0.05）。LUAD中CRABP2高表达提示LUAD患者总生存期（95%CI：1.04-1.46，HR：1.23，p=0.018）和首次进展（95%CI：1.10-1.65，HR=1.35，p=0.0032）预后不良。CRABP2可能通过促进G2/M期转变、抑制细胞凋亡、参与免疫微环境调控等作用，促进LUAD的进展。CRABP2高表达会抑制免疫效应细胞的募集，促进免疫抑制细胞比例的增加，从而促进LUAD的进展。 LUAD中CRABP2的低表达可能使CD274(PD-L1)、HAVCR2和PDCD1LG2(PD-L2)的表达增强，而CRABP2的高表达可能使CTLA4、LAG3、PDCD1(PD-1)、TIGIT和IGSF8的表达增强。结论：CRABP2可能是LUAD诊断、治疗及预后的重要生物标志物。LUAD中CRABP2高表达的患者使用针对CD274、HAVCR2和PDCD1LG2的抑制剂治疗疗效可能不理想，而使用针对CTLA4、LAG3、PDCD1、TIGIT和IGSF8的抑制剂治疗疗效可能更好。大多数CRABP2高表达的癌症患者可能受益于免疫检查点抑制剂治疗。我们的研究结果为LUAD的诊断和治疗奠定了积极基础。
HTLV-1 的狡猾生存和传播策略
人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 是成人 T 细胞白血病淋巴瘤 (ATL) 和炎症性疾病（包括 HTLV-1 相关脊髓病 (HAM)）的病原体。HTLV-1 的一个显著特点是该病毒主要通过细胞间接触传播。HTLV-1 会增加体内感染细胞的数量以确保其存活和传播。因此，在宿主免疫监视下，体内 HTLV-1 感染细胞的存活对于传播至关重要。HTLV-1 拥有多种逃避宿主免疫反应的策略。在病毒基因中，Tax 和 HTLV-1 bZIP 因子 (HBZ) 在感染细胞的增殖和随后的 ATL 发展中起着至关重要的作用。尽管 Tax 强烈激活 NF-kB 通路，但 Tax 的免疫原性非常高；它是细胞毒性 T 淋巴细胞的主要靶标。因此，病毒尽量减少 Tax 的产生，在体内仅间歇性地表达它。另一方面，HBZ 的免疫原性较低，并且在所有 ATL 病例中都维持其表达。HBZ 将受感染细胞的免疫表型转变为调节性 T 细胞样 (CD4 + CD25 + CCR4 + TIGIT + Foxp3 + )，并促进免疫抑制细胞因子的产生。此外，HBZ mRNA 不仅编码蛋白质，而且还像长链非编码 RNA 一样发挥自身功能。因此，Tax 和 HBZ 能够长期逃避宿主免疫、持续感染和受感染细胞增殖。在这里，我们回顾了病毒对抗宿主免疫监视系统的策略。
一种转录组学方法，用于扩展治疗选择并优化肿瘤学的临床试验
摘要背景：肿瘤学中临床药物发展的当前模型显示，由于早期试验中患者入学率较高而导致的主要局限性，而在III期研究中，药物的衰竭率很高。目的：整合用于选择患者的转录组学具有增强对任何有针对性疗法或免疫疗法的精确肿瘤学试验的速度和功效的潜力。方法：使用Winther数据库的转移和正常器官匹配的组织中的相对基因表达水平用于估计硅中的各种转移性实体瘤中特定治疗的潜在临床益处。结果：例如，与C-MET的类似正常组织相比，肿瘤组织中的高mRNA表达及其配体HGF与硅中的配体与较短的总生存期相关（OS; P <0.0001），并且可能构成独立的预后标记物，以构成转移性固体肿瘤患者预后的独立预后标记，这表明患者可能会受益于受益于Met target-Target-target-target-target target target。在非小细胞肺癌和结直肠癌（CRC）中研究了几种免疫治疗靶标基因表达（PD-L1，CTLA4，TIM3，TIGIT，LAG3，TLR4）的预后价值CRC。结论：预计这在计算机方法中有望大大减少患者入学率的流失，并同时增加疗效早期迹象的速度和检测。该模型可能会显着导致较低的毒性。总的来说，我们的模型旨在克服当前方法的局限性。
针对 NK 细胞检查点受体或分子进行癌症免疫治疗
检查点阻断疗法，例如使用针对 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体，可缓解肿瘤微环境中抑制性检查点对 T 细胞的抑制；从而在治疗不同类型的癌症时取得良好的效果。与 T 细胞一样，自然杀伤 (NK) 细胞抑制受体可作为 NK 细胞活化的检查点。在与受感染细胞、肿瘤细胞、树突状细胞和调节性 T 细胞上的同源配体相互作用后，来自这些受体的信号会严重影响 NK 细胞的活化和效应功能，导致 NK 细胞衰竭。使用拮抗性抗体 (Abs) 进行检查点抑制可以挽救 NK 细胞衰竭并激发其强大的抗肿瘤能力。最值得注意的是，通过增加 NK 细胞的频率和激活度可以增强对抗 PD-1 疗法的反应，从而提高多种癌症患者的总体生存率。此外，挽救 NK 细胞活性可以增强适应性 T 细胞的抗肿瘤活性。一些拮抗性抗体（例如抗 TIGIT 和抗 NKG2A 单克隆抗体）在癌症治疗中具有非凡的潜力，因为它们通过恢复 NK 和 T 细胞功能诱导强大的抗肿瘤免疫力。在这篇综述中，我们总结了肿瘤微环境中 NK 细胞的功能障碍以及控制 NK 细胞功能的关键 NK 细胞检查点受体或分子。我们特别关注通过阻断 NK 细胞检查点或将其与其他方法相结合以更有效地排斥肿瘤的最有前景的策略的最新进展。
转录组学方法可扩大肿瘤治疗选择并优化临床试验
摘要背景：目前的肿瘤临床药物开发模式存在很大的局限性，因为早期试验中患者入组率高，III 期研究中药物失败率高。目的：整合转录组学来选择患者有可能提高任何靶向治疗或免疫治疗的精准肿瘤学试验的速度和疗效。方法：使用 WINTHER 数据库中转移和正常器官匹配组织中的相对基因表达水平来计算机模拟估计特定治疗对各种转移性实体瘤的潜在临床益处。结果：例如，与类似的正常组织相比，肿瘤组织中 c-MET 及其配体 HGF 的高 mRNA 表达与较短的总生存期 (OS；p < 0.0001) 相关，并且可能构成转移性实体瘤患者预后的独立预后标志物，这表明可以确定最有可能从 MET 靶向治疗中受益的患者。在非小细胞肺癌和结直肠癌 (CRC) 中研究了几种免疫治疗靶点 (PD-L1、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、TLR4) 基因表达的预后价值，这可能有助于优化其抑制剂的开发，并开辟新途径，例如使用抗 TLR4 治疗转移性 CRC 患者。结论：这种计算机模拟方法有望大幅减少患者入组率，同时提高疗效的速度和早期迹象的检测率。该模型可能显著有助于降低毒性。总之，我们的模型旨在克服当前方法的局限性。