XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemTisagenlecleucel
主题：心脏核成像（心肌灌注成像）
Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) is a CD19-directed, genetically-modified autologous T cell immunotherapy that was first approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in October 2017 for the treatment of adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not另外指定的（NOS），原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，高级B细胞淋巴瘤和由卵泡淋巴瘤引起的DLBCL。在2021年3月，FDA批准了两种或多种全身性治疗线后的复发或难治性卵泡淋巴瘤（FL）的新指示。这是基于回应率的加速批准，并且对此适应症的持续批准可能取决于确认试验中对临床益处的验证和描述。在2022年4月，FDA批准了另外的大型B细胞淋巴瘤指示。新的适应症是用于对一线化学免疫疗法难治性的大B细胞淋巴瘤患者的治疗，或者在一线化学疗法的12个月内复发。a Toxabtagene cileoleucel先前曾被FDA授予Innovator Drug Company赞助的FDA，用于2014年3月治疗DLBCL，以治疗2016年4月的原发性B-Cell淋巴瘤，以及2016年4月的卵泡淋巴瘤治疗。由Innovator Drug Company赞助的其他孤儿迹象包括对淋巴结和旋转边缘区域淋巴瘤的治疗（2020年3月）。第一个汽车T细胞疗法是Tisagenlecleucela toxabtagene ciloleucel通过用编码嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自己的T细胞进行重编程，以识别和消除表达CD19表达CD19的恶性和正常B细胞。治疗涉及去除，基因修饰，然后重新侵蚀患者自己的T细胞。a tocialabtagene cileoleucel是第二种由FDA批准的T细胞疗法。
液滴数字PCR允许在鼠异种移植模型或经过批准的CD19 CAR T细胞处理的患者
摘要背景：基因设计的嵌合抗原受体（CAR）T淋巴细胞是有希望的癌症治疗工具。目前批准了四种汽车T细胞药物，包括Tisagenlecleucel（Tisa-Cel）（Tisa-Cel）和Axibabtagene-Ciloleucel（AXI-CEL），所有靶标CD19都被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。流式细胞仪（FC）仍然是使用重组生物素化靶蛋白的单层CAR T细胞的标准。尽管如此，需要其他工具，而挑战是开发一种简单，相关，高度敏感，可重现和廉价的检测方法。分子工具可以满足这种需求，以特别监视长期持续的汽车T细胞。方法：基于2个实验性CAR T细胞构建体IL-1RAP和CS1，我们设计了2个定量数字液滴（DDPCR）PCR分析。通过针对4.1BB/CD3Z（28BBz）或28/CD3Z（28Z）结面积，我们证明PCR分析可以应用于经过批准的CD19 CAR T药物。28Z和28BBZ DDPCR分析允许确定每个单元格的平均矢量拷贝数（VCN）。我们确认VCN取决于感染的多样性，并证实了我们的实验性或GMP样IL-1RAP CAR T细胞的VCN是否满足了临床部门的要求（<5 VCN/细胞），类似于批准的AXI-CEL或TISA-CEL药物。结果：28BBz和28Z DDPCR测定法应用于2个肿瘤（急性髓样白血病（AML）或多发性骨髓瘤（MM）异种移植物人源化NSG小鼠模型，使我们能够量化早期膨胀（到注射后的T细胞30）。最后，循环汽车T有趣的是，在初始膨胀之后，当肿瘤挑战循环的CAR T细胞时，我们注意到了第二个膨胀阶段。对骨髓，脾脏和肺的研究表明，在先前注射白血病细胞系的小鼠中，在这些组织中散布更多的CAR T细胞。
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了 Kymriah (tisagenlecleucel) 的使用。Kymriah 是一种 CD19 导向免疫疗法，用于治疗 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和大 B 细胞淋巴瘤。FDA 批准 Kymriah 的适应症包括年龄不超过 25 岁且患有难治性或第二次或以后复发的 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (也称为急性淋巴细胞白血病) 的个人，适用于接受过两线或两线以上全身治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成年人，包括未另行指定的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的 DLBCL，以及接受过两线或两线以上全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年人。 Kymriah 是一种针对 CD19 的基因改造自体 T 细胞免疫疗法，也称为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。CAR T 细胞首先从患者体内采集 T 细胞，然后送往实验室进行基因改造，产生嵌合抗原受体。经过改造的 T 细胞（现称为 CAR T 细胞）能够更好地识别目标肿瘤细胞上的抗原（CD19 蛋白）。CAR T 细胞在实验室中增殖后，再注入患者体内。经过改造的 CAR T 细胞可帮助人体免疫系统更好地瞄准和治疗肿瘤细胞。Kymriah 有针对细胞因子释放综合征 (CRS) 的黑框警告，不应在有活动性感染或炎症性疾病的患者中使用，因为存在危及生命的反应和死亡风险。使用托珠单抗或托珠单抗和皮质类固醇治疗严重或危及生命的 CRS。 Kymriah 还带有黑框警告，警告称其会引起神经毒性，也可能很严重甚至危及生命。建议在给药后监测神经系统事件。在使用 BCMA 和 CD19 定向自体 T 细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤后，曾发生过 T 细胞恶性肿瘤。由于这些黑框警告，Kymriah 只能通过风险评估和缓解策略 (REMS) 计划获得。美国国家综合癌症网络® (NCCN) 为以下用途提供了具有 2A 级证据的额外建议：
制定复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型。这是一种临床上侵略性和生物学上异质性疾病。IM化学疗法，六到八个周期的利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松（R-Chop）（R-Chop）已成为过去25年的第一线治疗的标准[1]，其中超过60％的患者被固化了。自2000年代初以来，已经测试了不同的治疗策略，以改善没有成功的R-Chop获得的结果[2-5]。尽管如此，在最近的第三阶段试验中，polatuzumab vedotin r-CHP（一种修改的R-Chop（一种经过修改的R-Chop）在其中替代了polatuzumab ve- dotin，polatuzumab ve- dotin是一种抗CD79b抗体抗体抗体抗体 - drug conimen的治疗方案，在76中表现出了76个标准 - pfs-prodemeptive-progement-free-free-free（PFFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）。尽管总体生存率（OS）并没有显着差异，但在2年时为70.2％；危险比0.73）。对第一线治疗的复发或难治性（R/R）患者的标准二线治疗是救助高剂量化疗，然后进行自体干细胞移植（ASCT）[7]（图1）。但是，只有这种策略有益于没有合并症的健康患者[7]。此外，如Scholar-1研究所示，一线治疗后12个月内的原发性难治性疾病或复发的患者即使进行了这种强化疗法的反应较差，目的反应率（ORR）为26％，完全缓解（CR）的完全缓解率（CR）为7％，中位数（OS）总生存率为6.3个月[8]。最近的新型治疗方法改变了R/R DLBCL患者的治疗景观。CD19 CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞） - 阿克西米苯甲酸烯烃（Axi-cel），Tisagenlecleucel（Tisa-Cel）（Tisa-Cel）和Lisocabtagene Maraleucel（Liso-Cel）（Liso-Cel）（Liso-cel）批准了（liso-cel），并被我们的食品和药物治疗（EMA）（EMA）（EMA）（ema）（EMA），并且ra ra ra ra ra ra ra ra ra。 DLBCL遵循两种或多种全身治疗线，显示出高反应率[9-11]。AXI-CEL的最新数据表明，在5年的42.6％的情况下，OS率在其他严重的不良事件或额外随访后没有新的严重不良事件或死亡[12]。CAR T细胞也已在高危DLBCL患者的二线治疗中分析（难治性或早期复发
原发性中枢神经系统淋巴瘤患者接受 CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞治疗后的疗效
中枢神经系统原发性弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (PCNSL) 是一种罕见但侵袭性强的淋巴瘤，通常局限于脑、脊髓、软脑膜、脑脊液和/或玻璃体视网膜空间，不影响全身。1,2 尽管随着治疗方法的不断发展，这些患者的预后有所改善，1 但一线治疗后未达到完全缓解 (CR)（即原发性难治性）的患者或在自体干细胞移植 (ASCT) 后复发的患者生存率较低。3 目前尚无关于这些患者最佳挽救治疗的共识，3 并且已采用不同的治疗策略并取得一定成功。3,4 针对 CD19 的嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法被批准用于治疗全身复发或难治 (R/R) 弥漫大 B 细胞淋巴瘤。 5-7 然而，这些关键试验并未纳入 PCNSL 患者，并且 PCNSL 患者被明确排除在 axicabtagene ciloleucel (axi-cel)、tisagenlecleucel (tisa-cel) 和 lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 标签之外。8 自 CAR-T 在美国和欧洲获批以来，已有 4 项小型研究（患者数=5-27）报告了 CAR-T 在 PCNSL 中的初步活性和毒性，这些研究的随访时间相对较短。9-12 我们在此使用来自国际血液和骨髓移植研究中心登记处的数据，对 2019 年 1 月至 2022 年 3 月期间接受商业 CAR-T 细胞疗法的 R/R PCNSL 患者进行了分析。研究人群包括连续、同意的患者（≥18 岁），诊断为 R/R PCNSL，并在指数期间接受了市售 CAR T 细胞疗法（即 axi-cel 或 tisa-cel）。没有患者因年龄、合并症、产品类型或数据完整性而被排除。来自禁运中心的患者被排除在外。主要终点是总生存期 (OS)，定义为从 CAR T 输注到因任何原因死亡的时间。次要终点包括第 100 天的总有效率 (ORR)、无进展生存期 (PFS)（定义为从 CAR-T 到复发/进展性疾病 (PD) 或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准）、复发或进展的累积发生率、非复发死亡率 (NRM)、死亡原因、CAR-T 输注后第 30 天任何级别严重细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的累积发生率（ASTCT 标准 13 定义），以及中性粒细胞和血小板恢复情况。累积发生率函数用于估计复发/进展、NRM、CRS 和 ICANS，Kaplan-Meier 估计量用于
2024 年 11 月 7 日 监管行动依据摘要
与其他目前批准的 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法相比，其结合动力学不同。AUCATZYL 以三种不同的袋子配置冷冻供应。每种袋子配置包含不同体积的相同药物产品 (DP)，其由具有确定密度（每毫升 10 ͯ 10 6 个细胞）的细胞悬浮液组成。AUCATZYL 的推荐剂量是分剂量输注，在第 1 天和第 10 天（± 2 天）给药，总剂量为 410 ͯ 10 6 个 CAR+ 活 T 细胞。AUCATZYL 是由位于英国斯蒂夫尼奇的 Autolus 旗下制造工厂 Nucleus 的自体血液分离材料生成的。AUCATZYL 是通过分离和用 LVV 转导 T 细胞制造的。淋巴细胞清除化疗和 AUCATZYL 输注后，转导的 T 细胞有助于重建患者的 T 细胞库，T 细胞对 CD19 阳性细胞表现出细胞溶解活性。本文件总结了 AUCATZYL 获批的基础。一项单组、开放标签、多中心研究 (FELIX，队列 A) 为治疗 r/r B ALL 成人患者的安全性和有效性提供了主要证据。批准建议基于 AUCATZYL 输注后 3 个月内完全缓解的速度和持续时间。AUCATZYL 的主要风险包括细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)、长期血细胞减少、感染、低丙种球蛋白血症、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征 (HLH/MAS)、超敏反应和继发性恶性肿瘤。 Autolus Inc. 基于一项充分且控制良好的临床试验提供了大量的有效性证据，该试验由 FELIX 研究中其他队列的临床数据、非临床研究和药代动力学 (PK) 研究中的支持。审查小组建议批准此 BLA，其中包含与产品质量相关的九项上市后承诺 (PMC) 和两项上市后要求 (PMR)（一项与儿科研究要求相关，一项与安全性相关）。2. 背景 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B ALL) 是一种严重且危及生命的恶性疾病。其特征是骨髓 (BM) 中的恶性转化和克隆性 B 前体细胞、全血细胞减少以及由此产生的临床并发症，包括感染、出血和贫血。B ALL 最常见于 20 岁以下的患者，发病率在 2 至 5 岁之间达到高峰。50 岁后发病率再次上升。 r/r B ALL 的标准治疗包括化疗、靶向治疗和造血干细胞移植 (HSCT)。靶向治疗包括 1) 针对费城染色体阳性疾病的酪氨酸激酶抑制剂，2) blinatumomab（一种针对 CD19 和 CD3 的双特异性 T 细胞接合抗体），3) inotuzumab ozogamicin（一种针对 CD22 的抗体-药物偶联物），4) tisagenlecleucel 和 bexucabtagene autoleucel（自体 CD19 CAR-T 细胞疗法）。尽管 B ALL 的治疗结果已通过使用