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主题：鞘内注射的Tofersen（Qalsody）
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种使皮质，脑干和脊髓运动神经元变性以及在某些情况下是额颞皮质神经元的变性引起的使人衰弱的疾病。神经变性导致进行性肌肉无力，肌肉痉挛，构音障碍，吞咽困难，认知和行为障碍以及其他运动症状。ALS的确切病因尚不清楚，但可能是由于多种遗传（例如C9orf72，TardBP，SOD1，FUS基因）和环境因素引起的。超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变影响约2％的ALS病例，这相当于美国约500例。发作通常发生在50至75岁时，男性的报告比女性更频繁，终身风险分别为0.29％和0.25％。不幸的是，预后较差，中位生存期为2至4年，呼吸不足是最常见的死亡原因。
Tofersen上的靶向蛋白质组学确定候选人...
此预印本版的版权持有人于2024年4月24日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.04.22.24306165 doi：medrxiv preprint
朝着基因组治疗我的骨营养侧...
疗程。参与者被随机分配到 tofersen（20、40、60 或 100 毫克）或安慰剂，在 12 周内分 5 次鞘内给药。在接受最高剂量 tofersen 的患者中，脑脊液 (CSF) 中的 SOD1 水平显著降低。虽然该试验不足以证明临床疗效，但一些接受治疗的患者也显示出临床功能和肌肉力量改善的证据。“我们目前正在进行一项 III 期研究，以研究 tofersen 的疗效和安全性，”Miller 说。“这项研究招募了快速进展和缓慢进展的患者，以便我们充分了解该药物的潜力。”在第二项研究中，两名患有 SOD1 ALS 的患者接受了 SOD1 靶向 microRNA，递送到
推进 ALS 药物开发的合作路线图
正在研发的后期疗法之一是 Amylyx Pharmaceuticals 的 AMX0035，这是一种联合疗法，旨在最大限度地减少与 ALS 细胞死亡相关的细胞机制。2020 年 9 月下旬，一项名为 CENTAUR 的 2/3 期试验的结果公布。9 试验表明，与安慰剂组相比，治疗组患者的病情进展有轻微但统计学上显着的下降，这是通过 ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 来衡量的，该测试用于测量患者随时间的身体功能。FDA 表示有兴趣在考虑批准该药物之前收到 3 期试验的数据。Amylyx 计划于 2021 年中期开始一项全球 3 期试验，参与者将来自欧洲和美国。Amylyx 还在寻求加拿大和欧盟对该药物的批准。10,11 i Biogen 的 tofersen (BIIB067) 就是正在开发的后期基因导向疗法的一个例子。针对一种特定基因（SOD1，12-20% 的遗传性 ALS 病例由该基因引起）突变的治疗研究已显示出早期前景。Tofersen 专门针对这种遗传性 ALS（SOD1-ALS）。目前，该候选药物正处于 3 期临床试验阶段，并于 2021 年夏季开始为已确诊 SOD1 突变的参与者提供扩大使用计划。12,13
全球利用RNA编辑技术治疗疑难杂症的现状
治疗方法（作用机制） 1）抑制产生毒性蛋白质的DNA/RNA（ASO、shRNA等）⇒Tofersen，一种用于治疗ALS的ASO（FDA于2023年批准） 2）编辑异常的DNA/RNA使其正常化（CRISPR系统，一项诺贝尔奖获奖技术）⇒镰状细胞病/β-地中海贫血的体外基因组编辑疗法（MHRA于2023年批准） 3）将DNA/RNA引入细胞以补充（过度表达）缺失的蛋白质⇒使用AAV9过度表达用于SMA的正常SMN基因（PMDA于2020年批准）
Ionis 2023 年企业责任报告
我们的研究重点领域包括神经病学、心脏病学和其他患者需求高的领域，我们继续稳步推进药物研发。我们的产品线目前包括 9 种处于 3 期试验阶段的药物，针对 11 种潜在适应症，5 种 Ionis 发现的药物目前已上市。自上一份报告发布以来，我们庆祝了美国批准两种新药，包括用于治疗遗传性转甲状腺素介导性淀粉样变性 (ATTRv-PN) 多发性神经病的 WAINUA (eplontersen) 和用于治疗超氧化物歧化酶 1 型肌萎缩侧索硬化症 (SOD1-ALS) 的 QALSODY (tofersen) 的加速批准。我们还报告了三种针对患者需求高的罕见病的后期药物的 3 期积极结果，包括 WAINUA、用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 的 olezarsen 以及 2024 年初用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE) 的 donidalorsen——后两种药物我们打算作为我们在美国首次独立商业上市直接带给患者。此外，我们继续推进我们强大的中期和早期产品线，其中包括用于治疗一系列严重疾病的药物，其中许多疾病没有获批的治疗方案。在此处查看我们的完整临床产品线。
前所未有的血液生物标志物助力 ALS 药物获批
美国食品药品管理局（FDA）批准Biogen公司的Qalsody（tofersen）用于治疗一种罕见的肌萎缩侧索硬化症（ALS），这对有望从这种反义药物中受益的少数患者来说是个好消息。作为第一个基于血液中的神经元损伤标志物获得批准的ALS药物，该药物还具有更广泛的意义。Qalsody的获批与其降低血浆神经丝轻链（NfL）——一种神经元损伤生物标志物——水平的效果有关，而不是与其临床疗效的确凿证据有关。实际上，该药物未能以统计学意义达到3期关键试验的主要终点，但其降低NfL水平的能力足以让监管机构相信它是有效的。这为该领域的许多其他药物开发商树立了一个重要的先例（表1）。 Qalsody 是 Biogen 从 Ionis Pharmaceuticals 获得许可的，是第四个获得批准的 ALS 药物，之前三个药物分别是 Rilutek（利鲁唑）、Radicava（依达拉奉）和 Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺熊二醇），这些药物对病情进展都有一定程度的抑制作用。这些药物的作用机制在分子水平上不如 Qalsody 那样精确：该药物可降低超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 的突变形式，SOD1 是一种防止氧化损伤的酶。发生突变时，有毒蛋白质聚集体的存在和酶的功能丧失都可能导致疾病病理。Qalsody 的批准依赖于大量独立研究，这些研究表明高水平的 NfL 与病情快速进展和早期死亡有关。NfL 是一种圆柱形的神经丝，大量存在于神经元的细胞质中。任何形式的神经元损伤都会导致 NfL 释放到脑脊液和血浆中，这很容易测量
2024年5月28日
2024年5月28日，亲爱的CIRM申请审查小组委员会成员，我的名字叫乔纳森·布鲁姆（Jonathan Blum），在我退休后约一个月后，我在2020年被诊断出患有ALS。对于背景，我拥有UCSF的医学博士学位和博士学位，直到退休之前，我都是传染病专家和医院流行病学家。我的疾病进展相对较慢。我被所有事物要求对Acurastem的TRAN1-16013发表评论，以开发AS-241（一种针对UNC13A的ASO），就ALS患者是否可以接受鞘内治疗。我对公司或其产品没有犯罪兴趣，我对此评论没有任何赔偿，也没有从任何以后的产品中临床上替代贝尼西特。此外，我同意在Acurastem之前发表评论，或者一切都知道我的陈述将是什么，他们对我的陈述没有实质性的投入。换句话说，我的回应没有被樱桃挑选。除支持护理外，当前的ALS护理标准还涉及两种非常有限的效率药物。在第三阶段试验失败后，制造商刚刚从市场上删除了第三种药物。尽管正在取得许多科学的进步，但神经退行性疾病是一个艰难的目标，而且很有可能选择会在一段时间内保持限制。换句话说，地平线上没有奇迹药。尽管不可否认，鞘内治疗不如药丸方便，但我认为使用这种疗法并不是一个重大障碍。这样做有几个充分的理由。首先，鞘内治疗已用于其他严重疾病，例如白血病，脊柱肌肉萎缩或在我的sield真菌脑膜炎中。第二，鞘内反义疗法实际上已经用于SOD-1基因突变的一小组患者中的ALS，正是SiRST ALS治疗已被证明可以逆转该疾病。在这些患者中摄取鞘内的Tofersen的吸收非常高。第三，正在开发鞘内治疗，用于治疗其他神经退行性疾病，特定于Creutzfeldt-Jakob疾病，甚至被视为预防治疗，在症状发作之前，患有这种疾病的遗传形式的人。3月22日的《科学》杂志中有一篇不错的文章。最后，我自己的观点：我进行了许多腰椎穿刺，并观察了患者如何容忍。我还面临着疾病的渐进式残疾和某些死亡。毫无疑问，我愿意接受鞘内疗法作为试验的一部分，也可以作为批准的治疗方法。实际上，当我参加Healy ALS平台试验时，有50％的可能会被随机分配到一个需要两次诊断腰椎穿刺的手臂上，而且我毫不犹豫。尽管我最终被随机分配到不需要腰椎穿刺的手臂上，但我的观点是，对于患有沮丧的预后且治疗选择很少的疾病，我和其他患者可以接受。真诚的，乔纳森·布鲁姆（Jonathan Blum），医学博士，桑尼维尔（Sunnyvale）