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爱丁堡 - 特兰克 - 启动报告 - pdf
如果没有安吉拉（Angela）的勤奋作为调查的秘书，我的报告的结论就无法实现，后者在安·马丁（Ann Martin）离开后承担了该角色的责任。安吉拉（Angela）有效地管理了公开听证会的准备和管理，使我能够确保他们按时开始并在分配的九个月内结束。此后，秘书处的核心成员由Ann Peffers和Nenko Nedialkov支持的秘书组成，为我提供了宝贵的行政支持，并承诺将继续作为ETI团队的成员，直到将其记录转移到Scotland的国家记录后进行调查。我非常感谢他们的勤奋和有用的建议。
汀类药物靶向AMPK：一种潜在的治疗方法
摘要：尽管针对不可切除的转移性黑色素瘤患者的过度活化的BRAF V600 /MEK途径的靶向疗法取得了重大进展，但获得的耐药性仍然是未解决的临床问题。在这项研究中，我们专注于对抗曲梅尼的黑色素瘤细胞，这是一种广泛用于联合疗法的药物。分子和细胞变化在曲米尼戒断和抗曲米尼耐药细胞系中的交替期间进行了评估，这些细胞系显示了分化表型（MITF高 /NGFR Low）或神经犯罪型茎状的茎状推断型（NGFR高 /MITF）。药物戒断和药物补偿均未诱导细胞死亡，而不是舒适性的丧失，而是通过表型切换来适应了抗曲敏替尼的黑色素瘤细胞。在显示分化表型的抗性细胞中，Trametinib撤回明显降低了MITF水平和活性，这与细胞增殖能力降低有关，并评估为NGFR阳性细胞和衰老特征，包括IL-8表达和分泌。所有这些变化都可以通过曲线替尼的重新暴露来逆转，这强调了黑色素瘤细胞可塑性。抗trametinib的抗性细胞表现出去分化表型的响应性较小，可能是由于MITF水平已经很低，MITF水平是黑色素瘤表型的主要调节剂。考虑到抗黑色素瘤治疗的新方向，我们的研究表明，抗靶向治疗的黑色素瘤的表型可能是针对黑色素瘤患者选择二线治疗的至关重要的决定因素。
Tramore本地计划2023-2029
o通过支持计划扩大该地点的访客设施的扩大，促进了Lafcadio Hearn日本花园的进一步发展，作为国际游客的吸引力。o支持每年来到花园的30,000名游客，通过为教练和游客汽车的专用路边停车场来促进每年来花园的游客。o理事会将协助提供适当的标牌，以协助游客前往市中心离开花园，这代表了该地点的贸易商的重要经济机会（将花园与城镇更多地联系起来）。o支持扩大Lafcadio Hearn日本花园和防风雨/室内地区的提供。o在花园停车需要注意。
引用Claire L. Phillips，Ruying Wang，Clint Mattox，Tara L.E. Trammell，Joseph Young，Alec Kowalewski，高土壤碳固化速率Persis
管理的草皮草是城市景观的常见组成部分，在当前的土地使用趋势下正在扩大。先前的研究报告了草皮草中土壤碳固醇的高率，但是没有系统的审查总结了这些率，也没有评估它们如何随着草皮草的年龄的变化。在这里，我们从全球63项研究中对土壤碳固醇率进行了荟萃分析，该研究主要由美国的C3草种组成，其中包括24种评估碳变化75年或更长时间的变化。我们表明，在过去十年内建立的草皮平均土壤c固结速率为5.3 mg co 2 ha -1 yr -1（95％CI = 3.7 - 6.2），该速率高于几种土壤保护惯例报告的率。从森林转化为草皮草的区域是一个例外，有时是损失的土壤碳，并且具有跨研究的平均隔离率，与0不同。在某些位置，土壤C在几十年中与草皮草的年龄进行线性合并，但主要趋势是土壤C的积累速率随着时间的流逝而下降，达到了跨研究平均隔离率，与50年的0年没有差异。我们表明，用机械性衍生的功能而不是纯粹的经验功能插入土壤c时间表并没有改变这些结论，也没有采用等效的土壤质量与固定的深入碳储备会计。我们进行了部分温室气预算，估计割草，N-肥料生产和土壤N 2 O排放的排放。当施用N肥料时，在最近建立的草皮草中，平均维持排放量抵消了32％的C隔离。可以通过减少输入管理来最大化草皮草的潜在排放。避免失去应计的土壤C的管理决策 - 首先建立草皮草以及最终被其他土地替代时 - 也将有助于最大程度地发挥草皮c固压潜力。
Tramore本地计划2023-2029
沃特福德市和县议会开始为特拉莫尔准备地方计划（LAP）。这圈的目的是制定一项综合策略，以在圈层到2029年的一生中进行适当的计划和可持续发展。圈将结合一个空间框架，用于指导Tramore的运输，再生，遗产，社会和社区基础设施/便利设施以及自然/文化资产的未来发展。圈速将基于沃特福德市和县发展计划的2022 - 2028年，尤其是愿景，战略成果，土地使用分区目标，住房策略和其他基于开发计划的战略。换句话说，圈圈将在开发计划的策略上局部重点。规划立法要求为所有人口超过5,000人的城镇做好准备。在2016年，特拉莫尔人口为10,381，而发展计划核心战略设想到2028年人口增加到11,549。人口普查2022年，沃特福德（Waterford）的人口增长了10.9％。圈速目前处于预入路公共咨询的阶段，随后将准备和出版一圈草案。如果您对Tramore的发展感兴趣，并希望为其可持续未来做出贡献，请在2023年3月7日午夜之前通过我们的咨询门户向沃特福德市和县议会提交。
曲美替尼和低剂量达拉非尼治疗晚期经治 NRASQ61R/K/L 突变型黑色素瘤患者的 2 期临床试验 (TraMel-WT)
简单总结：MEK 抑制剂单药治疗对晚期 NRAS Q61R/K/L 突变型黑色素瘤有效，但伴有剂量限制性皮肤毒性。BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂以全剂量联合使用（如 BRAF V600E/K 突变型黑色素瘤）的皮肤毒性较低。我们假设，对于接受免疫检查点抑制剂治疗后病情进展的晚期 NRAS Q61R/K/L 突变型黑色素瘤患者，低剂量的 BRAF 抑制剂达拉非尼可以减轻全剂量 MEK 抑制剂曲美替尼相关的皮肤毒性。这项两阶段 2 期试验的结果表明，添加低剂量的达拉非尼可有效减轻曲美替尼相关的皮肤毒性。然而，这种组合对晚期 NRAS Q61R/K/L 突变型黑色素瘤患者疗效不够。低剂量达拉非尼加全剂量曲美替尼的组合可能对治疗 MEK 抑制剂敏感型肿瘤更有益处。
原创研究胰岛素降低维莫非尼和曲美替尼对黑色素瘤细胞的疗效
背景：尽管转移性黑色素瘤的临床治疗取得了进展，但患者对治疗的反应仍无法完全预测，大多数黑色素瘤患者产生的内在或获得性耐药性值得进一步研究。除了遗传因素外，还应考虑微环境因素来解释黑色素瘤患者对治疗反应的多样性。在本研究中，我们评估了胰岛素对患者来源的 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的影响，这些细胞未经治疗或用维莫非尼或曲美替尼（BRAF V600 和 MEK1/2 的抑制剂）治疗。方法：在无血清条件下培养细胞，有或没有胰岛素。通过蛋白质印迹法评估 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的活性，通过流式细胞术评估细胞活力和 Ki-67 和 NGFR 阳性细胞的百分比。使用 qRT-PCR 分析转录水平，通过免疫印迹和共聚焦显微镜分析 γ-H2AX 水平。使用基于发光的测定法测量谷胱甘肽含量。结果：虽然胰岛素不影响 MAPK/ERK 通路活性，但它对黑色素瘤细胞有很大影响，其中该通路被维莫非尼或曲美替尼抑制。在胰岛素存在的情况下，这两种药物在 1) 抑制增殖和降低 Ki-67 阳性细胞百分比，以及 2) 诱导黑色素瘤细胞凋亡和组蛋白 H2AX 磷酸化方面的效率要低得多。胰岛素也减弱了维莫非尼和曲美替尼引起的谷胱甘肽稳态和 DNA 修复基因表达的变化。此外，胰岛素削弱了靶向药物和阿霉素在黑色素瘤细胞中的联合作用。除了胰岛素诱导的 PI3K/AKT 活性（根据细胞系的不同，这种活性可能是短暂的，也可能是可持续的）之外，胰岛素引发的 NGFR（神经嵴干细胞样细胞的标志）表达细胞百分比增加也可能导致药物疗效降低。结论：我们的研究结果表明，胰岛素在降低维莫阿非尼和曲美替尼疗效方面发挥了作用。这需要临床评估。关键词：BRAF V600、NGFR、靶向治疗