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使用CRISPRA和CRISPRI
使用核酸酶折叠的cas9融合到转录效应子分子的核酸酶，可以用CRISPR-CAS9系统（CRISPRA/CRISPRI）诱导靶向转录激活或干扰。这些技术已在癌细胞系中使用，特别是用于使用慢病毒载体的全基因组功能遗传筛选。但是，由于缺乏有效和无毒的递送方式，CRISPRA和CRISPRI尚未广泛应用于具有治疗相关性的离体培养的原代细胞。在这里，我们通过电穿孔基于RNA或核糖核蛋白（RNP）递送的CRISPRA和CRISPRI平台，并在原代细胞（包括人CD34 +血液 - 诗歌干和祖细胞和祖细胞（HSPC）和人CD3 + T细胞中显示短暂的，可编程的基因调节。我们使用来自不同细菌物种的多个SGRNA和CRISPR系统显示了多重和正交基因调制，并且我们表明CRISPRA可用于操纵HSPC的分化轨迹。这些平台构成了简单有效的手段，可以瞬时控制转录，并通过合成SGRNA轻松地采用并将其重新编程为新的靶基因。我们认为，这些技术将在工程中广泛使用用于干细胞生物学和基因功能的转录组，并且我们预计它们将被实施以开发和增强细胞疗法。
西兰花适体允许体外定量转录调控研究
体内和体外的定量转录调控研究通常使用报告基因蛋白。在这里我们表明，使用西兰花适体，可以在各种调节方案中对转录的定量研究，而无需翻译步骤。为了探索我们研究了使用基于热力学占用模型的几种调节方案，并与以前的研究发现了极好的一致性。在下一步中，我们表明非编码DNA可以对转录水平产生巨大影响，类似于与操作员站点具有很强亲和力的LAC阻遏物的影响。最后，我们指出了该方法的局限性，该延迟时间与适体折叠的关系。我们得出结论，西兰花适体适合定量转录测量。
人工智能：环境的双刃剑？
在生命的最早阶段，胚泡（一种对植入至关重要的高度组织结构）的形成。其发展受遗传和表观遗传学计划的严格控制。基于干细胞的胚胎模型，例如胚泡，是胚泡的模型，是研究胚胎发生和早期人类发育的宝贵工具。然而，由于对胚泡形成的遗传驱动因素的了解有限，类囊体诱导的变异性限制了其效用。
激活转录因子 4：人类癌症应激反应的调节剂
肿瘤细胞由于加速生长而伴随着肿瘤微环境中的代谢应激（Payne，2022）。缺氧和营养供应不足会引发代谢应激，使肿瘤细胞重新编程为适应性机制。肿瘤细胞可以启动细胞适应性，重新调整其代谢表型以应对这些代谢压力（Jin and White，2007）。针对这些细胞适应性可能为抗肿瘤策略提供潜在的方法。为了应对各种细胞和代谢压力，激活转录因子 4（ATF4）会升高并作为调节器促进细胞适应生存（Wortel et al.，2017）。在癌症中，ATF4 已被确定为应激诱导的转录因子，并发现在一系列肿瘤中频繁上调。值得注意的是，已检测到 ATF4 在一些缺氧和营养不良的肿瘤区域高表达（Ye and Koumenis，2009）。 ATF4作为转录调控因子，广泛参与肿瘤中氨基酸代谢、自噬、氧化还原稳态和内质网应激的调控（图1、2）。本文全面总结了ATF4在肿瘤中的多种作用，并探讨了以ATF4为靶点的抗肿瘤策略的临床意义（表1）。
分枝杆菌中 CarD 的转录调控受基础启动子动力学指导
细菌病原体，如结核分枝杆菌 ( Mtb )，利用转录因子来使其生理适应宿主内的不同环境。 CarD 是一种保守的细菌转录因子，对 Mtb 的生存至关重要。与通过结合特定 DNA 序列基序来识别启动子的传统转录因子不同， CarD 直接与 RNA 聚合酶结合，以在转录起始期间稳定开放复合中间体 (RP o )。我们之前使用 RNA 测序表明，CarD 能够在体内激活和抑制转录。然而，尽管结合任何 DNA 序列，CarD 如何在 Mtb 中实现启动子特异性调控结果仍不清楚。我们提出了一个模型，其中 CarD 的调控结果取决于启动子的基础 RP o 稳定性，并使用来自具有不同 RP o 稳定性水平的一组启动子的体外转录来测试该模型。我们表明，CarD 直接激活 MTB 核糖体 RNA 启动子 rrnA P3 (AP3) 的全长转录本产生，并且 CarD 的转录激活程度与 RP o 稳定性呈负相关。利用 AP3 的延伸 -10 和鉴别器区域中的靶向突变，我们表明 CarD 直接抑制形成相对稳定 RP o 的启动子的转录。DNA 超螺旋也会影响 RP o 稳定性并影响 CarD 调控的方向，这表明 CarD 活性的结果可受启动子序列以外的因素调控。我们的研究结果为 RNA 聚合酶结合转录因子（如 CarD）如何根据启动子的动力学特性发挥特定的调控结果提供了实验证据。
DNA引导的转录因子的合作性塑造面部和肢体间充质
1 1化学与系统生物学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州94305 2 2 2 2瑞典索尔纳学院，瑞典6遗传学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305 7欧洲同步辐射设施，法国格勒诺布尔，法国8号电气工程系，ESAT/PSI，KU LEUVEN，LEUVEN，BILGIUM 9 MITHER IMAGING RESIGION CENTRAL，UZ LEUVIUM，BELGIUM 10 MATICIT IMATIC CENTRAL，BELGIUM NUUN GENIC，HUMUN GUINIC，HUMUN GUINEC，比利时11英国剑桥大学生物化学系12 Applied肿瘤基因组学计划，赫尔辛基大学，赫尔辛基，芬兰，1化学与系统生物学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州94305 2 2 2 2瑞典索尔纳学院，瑞典6遗传学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305 7欧洲同步辐射设施，法国格勒诺布尔，法国8号电气工程系，ESAT/PSI，KU LEUVEN，LEUVEN，BILGIUM 9 MITHER IMAGING RESIGION CENTRAL，UZ LEUVIUM，BELGIUM 10 MATICIT IMATIC CENTRAL，BELGIUM NUUN GENIC，HUMUN GUINIC，HUMUN GUINEC，比利时11英国剑桥大学生物化学系12 Applied肿瘤基因组学计划，赫尔辛基大学，赫尔辛基，芬兰，
转录因子是否是三阴性乳腺癌的可能癌靶点？
简单总结：三阴性乳腺癌是一种没有选择性和有效治疗方法的乳腺癌。众所周知，这种癌症富含某些称为转录因子的蛋白质，这些蛋白质对其生长至关重要。然而，由于转录因子在细胞内难以接近，且分子结构复杂，用普通疗法很难抑制它们。在这项研究中，我们确定了对三阴性乳腺癌生长最重要的转录因子，这些转录因子可以预测更糟糕的临床结果。此外，我们描述了用于抑制它们的不同策略。成功抑制这些转录因子可以降低三阴性乳腺癌的死亡率和康复率。
RECQ5 的转录衰减和RNA聚合酶II的缩合机制 通过欧洲黑松的造林管理增强生态系统服务提供 brochosomes作为叶霍普珀的反染色伪装涂层 myh11稀有变体增强主动脉生长，并诱导心脏肥大和心力衰竭，并以压力超负荷 Genomeocean：在大规模宏基因组组件上训练的有效基因组基础模型 干细胞特异性NF-κB是干细胞存活和肠道损伤时上皮再生所必需的 1 Nora病毒在分裂的肠道干细胞中增殖... 2025.01.31.635872.full.pdf 一个集成多端的计算分析，以更好地了解85个小动物的结构和功能 铬摩托运动指纹启用单个疾病生物标志物分子的多素数字计数 AAV血清型php.eb与中的AAV9相比，具有上升的神经元转导效率 Neuromark DFNC模式 rtct：啮齿动物三角完成任务，以促进路径整合的翻译研究 全球大脑活动和功能连通性的剂量依赖性变化1 1识别... 的JNK调节的磷蛋白体标记 CDKN2ALOW癌细胞胜过... 的巨噬细胞 2025.02.05.636601.full.pdf gutheridge3
。cc-by-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月5日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.05.636647 doi：Biorxiv Preprint
对转录因子剂量逐渐调制的非线性转录响应
与常见特征和疾病相关的基因组基因座通常是非编码的，并且可能影响基因表达，有时与目标基因中罕见的功能丧失变体相吻合。但是，我们对基因剂量逐渐变化如何影响分子，细胞和生物性状的理解是有限的。为了解决这一差距，我们使用CRISPR激活和失活引起了四个基因的基因表达的逐渐变化。使用靶向的单细胞多模式测序检查了三个与血细胞性状（GFI1B，NFE2和MYB）相关的三个主反式调节剂（GFI1B，NFE2和MYB）剂量调节的下游转录后果。我们表明，在TSS周围铺平的指导是调节各种倍数变化范围内CIS基因表达的最有效方法，其染色质可及性和组蛋白标记的进一步影响在抑制和激活系统之间有所不同。我们的单细胞数据使我们能够精确地检测到数十个反式基因的细微基因表达变化，这表明这三个TF的剂量变化的许多反应是非线性的，包括非单调的行为，即使在限制了主调节器对副本数量或损失的折叠时，也是非单调的。我们发现剂量特性与基因约束有关，其中一些非线性反应富含疾病和GWAS基因。总体而言，我们的研究提供了一种直接且可扩展的方法，可以精确调节基因表达并在高分辨率下对其下游后果进行见解。
