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评论文章 曲妥珠单抗时代：当前和即将推出的 HER2+ 乳腺癌靶向疗法
摘要：人类表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌 (HER2+ BC) 的定义是 ERBB2/neu 致癌基因扩增增加和/或其相关 HER2 跨膜受体蛋白过度表达。HER2+ BC 约占乳腺癌的 15-20%，并且与更高级别、更具侵袭性的表型和更差的预后独立相关。随着曲妥珠单抗的出现，HER2+ BC 患者的预后状况已大大改善。然而，对曲妥珠单抗的新生和获得性耐药性仍然是许多患者面临的重大障碍，需要新的治疗方法才能获得进一步的临床益处。在过去的二十年里，HER2+ BC 治疗方案的开发取得了非凡的进展，并通过 NCI-MATCH 精准医疗试验计划 (NCT02465060) 扩展到 HER2 扩增的胃食管连接癌。根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1 和拉帕替尼通常被推荐作为单一药物（与化疗一起）或与抗 HER2 药物联合用于新辅助、辅助和转移性治疗。目前，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷化疗联合治疗是 HER2+/HR- 转移性乳腺癌的一线治疗方案，曲妥珠单抗-deruxtecan (DS-8201a)、margetuximab 和 tucatinib (ONT-380) 等潜在突破性疗法即将问世。此外，最近的临床试验已证明激素受体状态、PAM-50 腔内亚型、PD-L1 和 TIL 可作为 HER2+ 疗法反应的预测生物标志物。我们简要介绍了 HER2 的起源、曲妥珠单抗的发明以及 HER2+ BC 的分类。然后，我们将介绍每种 HER2 靶向疗法的适应症、作用机制和相关临床试验，随后在临床环境中进行阐述和背景介绍，最后介绍未来可用于 HER2+ BC 临床应用的潜在生物标志物。我们总结了与 HER2+ BC 管理相关的临床实践中最重要的最新研究，并重点介绍了即将推出的抗 HER2 药物以及与抗 HER2 药物联合使用的免疫治疗药物的临床状况。
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗晚期已治疗过的 HER2 外显子 20 突变非小细胞肺癌
a 荷兰莱顿大学医学中心肿瘤内科系 b 荷兰 Oncode 研究所 c 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所胸部肿瘤科 d 荷兰阿姆斯特丹癌症研究所分子肿瘤学与免疫学系 e 荷兰阿姆斯特丹自由大学阿姆斯特丹癌症中心阿姆斯特丹大学医学中心肿瘤内科系 f 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心放射学与核医学系 g 荷兰阿姆斯特丹哈特维希医学基金会 h 荷兰乌得勒支大学医学中心病理学系 i 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所生物识别系 j 荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学肺部疾病系 k 荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心肿瘤内科系 l 荷兰莱顿大学医学中心肺病学系
HER2 阳性乳腺癌和心脏异常患者的曲妥珠单抗辅助联合治疗：对最佳心脏肿瘤治疗的意义
1 玛丽亚居里国家肿瘤研究所临床肿瘤学系，克拉科夫分所，波兰克拉科夫 2 热舒夫大学医学研究所，热舒夫，波兰 3 热舒夫大学医学研究所肿瘤学、放射治疗和转化医学系，热舒夫，波兰 4 雅盖隆大学医学院解剖学系，克拉科夫，波兰 5 安德烈·弗雷茨·莫德热夫斯基克拉科夫大学医学与健康科学学院外科系，克拉科夫，波兰 6 克拉科夫第五军事临床医院普通外科、肿瘤外科和血管外科系，克拉科夫，波兰 7 玛丽亚居里国家肿瘤研究所，科学编辑部，克拉科夫，波兰 8 玛丽亚居里国家肿瘤研究所肿瘤病理学系肿瘤科，克拉科夫分院，波兰克拉科夫 9 放射治疗科，Maria Skłodowska-Curie 国家肿瘤研究所，克拉科夫分院，克拉科夫，波兰 10 雅盖隆大学医学院冠心病和心力衰竭科，波兰克拉科夫
pertuzumab，曲妥珠单抗和用于HER2阳性和激素受体阳性转移性或局部晚期乳腺癌的芳香酶抑制剂：有关最终分析
摘要◥目的：在有关基本分析（中位数的随访31个月）中，将pertuzumab添加到曲妥珠单抗和芳香酶抑制剂（AI）和没有化学疗法的芳香酶抑制剂（AI）中，显着改善了进展的无进展生存率（PFS），可在先前未经培养的HER2稳定性癌癌（MAR2型阳性癌症）中（MEDAST癌癌）（PFS），或者均具有阳性癌症（PFS）。在没有诱导化学疗法的患者中观察到了潜在增强的治疗作用。我们提出了最终分析（> 6年的中位随访）。Patients and Methods: Patients ( N ¼ 258) were randomized 1:1 to pertuzumab (loading/maintenance: 840/420 mg) plus trastuzu- mab (loading/maintenance: 8/6 mg/kg) every 3 weeks and an AI (1 mg anastrozole or 2.5 mg letrozole daily; Arm A), or trastuzumab and an AI (Arm B).诱导化疗是由研究人员的酌情决定权。主要端点：PFS。关键的次要终点：所有生存（OS）和安全性。
吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助化疗治疗HER2阳性乳腺癌的临床观察：一项队列研究
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升，目前已位居女性肿瘤首位，且死亡率最高（1）。乳腺癌有4种分子亚型，其中约15%～20%的乳腺癌存在人表皮因子受体2（HER2）的过表达和/或HER2基因的扩增（2,3）。各亚型的生物学行为和治疗策略各有不同。对于HER2阳性乳腺癌，针对HER2的治疗已成为最重要且不可或缺的治疗手段（4）。由于曲妥珠单抗的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展，克服了其侵袭性强、复发风险高、预后差等缺点，曲妥珠单抗已成为该类癌症的一线治疗药物（5,6）。同时，新辅助治疗（NT）在HER2阳性乳腺癌的治疗中发挥着重要作用。既往研究表明，新辅助治疗获得的pCR可以预测长期生存，尤其是在HER2阳性亚组（7）。NeoSphere的5年随访证实，获得完全pCR的患者无病生存期（DFS）长于未获得完全pCR的患者（8）。2018年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的一项针对HER2阳性乳腺癌患者的研究结果显示：新辅助治疗后，pCR患者的5年DFS和总生存期（OS）分别为92.3%和98.1%。TRYPHAENA的3年随访也证实了DFS与pCR之间的相关性（9），因此其已成为NT环境下公认的长期生存的替代主要终点。然而，不可避免地会有部分患者出现耐药现象，甚至可能在整个治疗结束多年后出现复发、转移或死亡（10,11），因此寻找更有效、不良事件更少的治疗策略显得尤为重要。近年来，多种针对HER2的新型药物相继问世，包括大分子单克隆抗体帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、吡咯替尼、曲妥珠单抗-美登素（T-DM1），为HER2阳性乳腺癌患者带来了更多的治疗选择。吡咯替尼是一种新型口服小分子TKI，耐受性良好，在HER2阳性晚期和转移性乳腺癌中表现出抗肿瘤活性（12,13）。然而，支持其疗效的证据尚不清楚。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌患者：II 期 HERACLES-B 试验
摘要 背景 HER2 是转移性结直肠癌 (mCRC) 的治疗靶点，这一点在曲妥珠单抗和拉帕替尼的关键性 HERACLES-A（结肠直肠癌增强分层的 HER2 扩增）试验中得到证实。HERACLES-B 试验的目的是评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦辛 (T-DM1) 联合治疗在这种情况下的疗效。 方法 HERACLES-B 是一项单组 II 期试验，试验对象为经组织学证实的 RAS/BRAF 野生型和对标准治疗有耐药性的 HER2+ mCRC 患者。根据 HERACLES 标准，通过免疫组织化学和原位杂交评估 HER2 阳性。患者接受帕妥珠单抗（静脉注射 840 mg，随后每 3 周静脉注射 420 mg）和 T-DM1（每 3 周 3.6 mg/kg）治疗，直至疾病进展或出现毒性。主要和次要终点是客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)。采用 Fleming/Hern 设计（H0=ORR 10%；α =0.05；功效=0.85），需要 7/30 缓解才能证明 ORR ≥30% (H1)。结果 31 名患者接受治疗并可评估，其中 48% 接受过 ≥4 线先前治疗。ORR 为 9.7%（95% CI：0 至 28），疾病稳定 (SD) 为 67.7%（95% CI：50 至 85）。 OR/SD ≥4 个月与更高的 HER2 免疫组织化学评分相关（3+ vs 2+）（p = 0.03）。中位 PFS 为 4.1 个月（95% CI：3.6 至 5.9）。在两例患者（血小板减少症）中观察到与药物相关的 3 级（G）不良事件；84% 的周期（n = 296）出现 G≤2 AE，主要是恶心和疲劳。结论 HERACLES-B 试验未达到其主要终点 ORR；然而，基于高疾病控制率、与其他抗 HER2 方案相似的 PFS 和低毒性，帕妥珠单抗联合 T-DM1 可被视为 HER2+mCRC 的潜在治疗资源。试验注册号 2012-002128-33 和 NCT03225937。
多参数分子分类器可预测对HER2+乳腺癌中没有化学疗法的新辅助Lapatinib加曲妥珠单抗的反应
利益冲突C. Gutierrez报告持有Genetex股票。C. de Angelis报告了Roche，Eli Lilly，Gsk，Novartis，Pfizer，Astrazeneca的个人费用（作为顾问和/或发言局）；和从诺华给该机构的研究赠款。H. Nitta是Roche的雇员。M. Kapadia是Roche的雇员，并报告了Roche Stock。A. Forero-Torres是Seagen的雇员。I. E. Krop报告在Bristol Myers Squibb，Daiichi Sankyo，Macrogenics，Genentech/Roche，Seagen，Seagen，Astrazeneca的顾问委员会上报告；诺华和默克的数据监测委员会；从Genentech/Roche，Pfizer，Macrogenics研究机构的资助。R. Nanda报告在阿斯利康，超越，富士，吉利德，吉利德，无穷大，iteos Therapeutics，Merck，Obi Pharma，Obi Pharma，Oncosec，Oncosec，Seagen，Seagen；以及来自Arvinas，Astrazeneca，Celgene，Corcept Therapeutics，Genentech/Roche，Gilead/Immunomedics，Merck，Obi Pharma，Obi Pharma，Oncosec，Oncosec，pfizer，pfizer，seagen，seagen，seagen，suegen，sun pharma，taiho的研究资金。M. P. Goetz是Erivan K. Haub家庭癌症研究教授，以纪念Richard F. Emslander，M.D。并报告了从研究到实践，临床教育联盟，Medscape的CME活动的个人费用；作为小组成员的个人费用，进行了全面健康会议的小组讨论；担任Curio Science的主持人的个人费用；从Arc Therapeutics，Astrazeneca，Biovica，Biotheranotics，Blueprint药物，Eagle Pharmaceuticals，Lilly，Novartis，Pfizer，Sanofi Genzyme，Sermonix向Mayo诊所咨询费用；以及从辉瑞（Pfizer），讲道者（Sermonix）向梅奥诊所（Mayo Clinic）进行研究资助。J.S.J.S.J. R. Nangia报告报告了Paxman Coolers Ltd. B. Weigelt报告在本研究范围之外重新培养治疗剂的研究资金。Reis-Filho报告收到高盛，贝恩资本，Repare Therapeutics，Paige.ai，Saga Diagnostics和个人的个人/咨询费；科学咨询委员会的成员：VolitionRX，Repare Therapeutics，Paige.ai和personis； Grupo Oncoclinicas董事会成员； Roche Tissue Diagnostics，Daiichi Sankyo，Merck和Astrazeneca的科学咨询委员会的临时成员； Paige.ai中的股票期权；以及在本研究范围之外重新培养治疗剂的库存。A. Prat报告从辉瑞，诺华，罗氏，MSD肿瘤学，莉莉，Daiichi Sankyo，Amgen，Amgen，Guardant Health获得酬金； Amgen，Roche，Novartis，Pfizer，Bristol-Myers Squibb，Boehringer，Puma Biotechnology，Oncolytics Biotech，Daiichi Sankyo，Abbvie，Astrazeneca，Astrazeneca，NanoString Technologies（对机构）咨询; Roche，Novartis，Incyte，Puma Biotechnology向机构进行研究；揭示基因组学的股票和其他所有权权益；在诺华（直系亲属）的工作；专利PCT/EP2016/080056（HER2作为缺乏细胞毒性疗法的双重HER2封锁的反应指标），WO/2018/096191（基于PAM50的化学内分泌评分（CES），基于PAM50的乳腺癌受体，具有阳性激素受体，具有即时的阳性激素受体，具有复发性及其复发剂的阳性风险）和HERS2DXDXDXDXDXDXDXDXDXDX。 Daiichi Sankyo的旅行和住宿费用；以及与Oncolyticts和Pseptomyc S.L.的其他关系C. K. Osborne报告了持有Genetex股票并参与阿斯利康咨询委员会的参与。R. Schiff收到/已从阿斯利康，葛兰素史克，PUMA Biotechnology Inc和Gilead Sciences（向机构）那里获得了研究资金； Eli Lilly的临时咨询委员会成员；过去的咨询/咨询委员会成员；沃尔特·克鲁沃（Wolters Kluwer）/uptodate（通过机构）的特许权使用费。M.辉瑞的研究资金。J. Veeraraghavan，C。Gutierrez，J。S。Reis-Filho，S。G。Hilsenbeck，A。Prat，A。Prat，C。K。Osborne，R。Schiff，R。Schiff，M。F。Rimawi在未决的专利申请中也是＃PCT/US21/70543（由乳房癌症治疗的方法）和预测的方法，并在培训中进行了预测和预测。所有其余的作者都没有宣布利益冲突
抗体-药物偶联物 (ADC) 在实体肿瘤中的致吐性（重点是 Trastuzumab Deruxtecan）：来自意大利专家小组的见解
1 意大利米兰圣拉斐尔医院 IRCCS 肿瘤内科系，20132 2 圣拉斐尔生命健康大学医学与外科学院，20132 3 意大利那不勒斯费德里科二世大学临床医学与外科系，80131 那不勒斯，意大利；grazia.arpino@unina.it 4 意大利普拉托圣斯特凡诺医院肿瘤科肿瘤内科系；laura.biganzoli@uslcentro.toscana.it 5 意大利帕多瓦 35128 威尼托肿瘤研究所 IRCCS 肿瘤科 3 号肿瘤学单元；sara.lonardi@iov.veneto.it 6 意大利乌迪内大学医学系（DAME），33100 乌迪内，意大利； fabio.puglisi@uniud.it 7 内科肿瘤科，内科肿瘤学和癌症预防科，阿维亚诺肿瘤研究中心 (CRO) IRCCS，33081 阿维亚诺，意大利 8 内科肿瘤科，生物医学大学校园，00128 罗马，意大利； d.santini@unicampus.it 9 热那亚大学医学院内科和医学专业系 (DiMI)，16132 热那亚，意大利； matteo.lambertini@unige.it 10 UOC Clinica di Oncologia Medica，IRCCS Ospedale Policlinico San Martino，16132 Genova，意大利肿瘤内科 11 IRCCS “Sacro Cuore-Don Calabria”医院临床方法学学院，37024 Negrar di Valpolicella，意大利； giovanni.pappagallo@gmail.com * 通讯地址：bianchini.giampaolo@hsr.it；电话：+39-02-2643-3169
帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂用于治疗 HER2 阳性和激素受体阳性转移性或局部晚期乳腺癌：PE
摘要 ◥ 目的：在 PERTAIN 的初步分析中（中位随访期 31 个月），在曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂 (AI) 基础上加用帕妥珠单抗，联合/不联合化疗，可显著改善未经治疗的 HER2 阳性和激素受体阳性转移性或局部晚期乳腺癌 (M/LABC) 患者的无进展生存期 (PFS)。在未接受诱导化疗的患者中观察到潜在的增强治疗效果。我们呈现最终分析（中位随访期 > 6 年）。患者和方法：患者 (N = 258) 按 1:1 的比例随机分配接受帕妥珠单抗 (负荷/维持剂量：840/420 mg) 加曲妥珠单抗 (负荷/维持剂量：8/6 mg/kg) 每 3 周和 AI (1 mg 阿那曲唑或 2.5 mg 来曲唑每日；A 组) 或曲妥珠单抗和 AI (B 组)。诱导化疗由研究者决定。主要终点：PFS。关键次要终点：总生存期 (OS) 和安全性。
编制螺旋钻电子放射性药物治疗的潜力
对编辑者：我们非常感兴趣地阅读了《命运 - 布莱斯特04试验的结果》，“莫迪等人的trastuzumab deruxtecan trastuzumab deruxtecan”，莫迪等人。并发表在《新英格兰医学杂志》（1）上。在美国临床肿瘤学会议上，这些令人印象不佳2022。我们坚信核医学界应该熟悉这项关键临床试验的结果，该试验正在为HER2靶向的宠物成像开辟新的令人兴奋的前景。HER2是由ERBB2癌基因编码的膜蛋白。ERBB2在10％ - 15％的浸润性乳腺癌中得到扩增，并分类为HER2阳性用于临床实践。通过免疫组织化学鉴定这些肿瘤均被评分为3 1或2 1，并且具有通过原位杂交评估的基因扩增。到目前为止，只有Her2阳性乳腺癌可以由抗HER2疗法靶向。 其余的肿瘤没有可检测到的HER2或低水平，分别称为“ Her2-Zero”和“ Her2-low”患者。 在Destiny-Breast04中，T-DXD与HER2-LOW MBC患者的标准化学疗法相比，T-DXD提供了具有临床意义的好处。 我们正在重新思考评估HER2身份的方式。到目前为止，只有Her2阳性乳腺癌可以由抗HER2疗法靶向。其余的肿瘤没有可检测到的HER2或低水平，分别称为“ Her2-Zero”和“ Her2-low”患者。在Destiny-Breast04中，T-DXD与HER2-LOW MBC患者的标准化学疗法相比，T-DXD提供了具有临床意义的好处。我们正在重新思考评估HER2身份的方式。t-dxd成功延长了Her2-low MBC患者（1）患者的无进展生存期和整体存活率。与化学疗法组中中位无进展的生存期相比，T-DXD组的患者的中位前进展生存期为10 mo，因此疾病进展或死亡的风险降低了50％（危险比，0.50; 95％CI，0.40 - 0.63; p，0.0001）。发现必定会改变高级乳腺癌分类的方式。然而，当前的标准免疫组织化学测定未标准化以区分Her2-low与Her2-Zero患者（2），而是识别HER2阳性患者。病理学家目前正在修改其解释染色的方法，以准确识别HER2-LOW患者。问题仍然开放，目前正在研究的基于免疫荧光的新策略还是正在研究的质谱法的制定是否会改善患者的HER2状态评估（3）。在转移性环境中，转移部位之间的HER2状态异质性在评估中仍然具有挑战性，并且已知会影响对疗法的反应（4）和临时肿瘤内HER2异质性。her2宠物似乎是一种有希望的替代工具，用于定量和无创地监测全身HER2表达。尽管大多数发表的研究主要集中在HER2阳性患者（5,6），但Ulaner等人的关键论文。出版于