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基于口服沙门氏菌疫苗的作用机理预防和反向NOD小鼠中的1型糖尿病
摘要：前胰岛素（PPI）和免疫调节剂（TGFβ +IL10）的联合疗法通过遗传改性的沙门氏菌和抗CD3口服，抗CD3促进了NOD小鼠的葡萄糖平衡。修饰沙门氏菌细菌以表达与细菌启动子控制的糖尿病相关的抗原PPI以及过表达的免疫调节分子。该疫苗限制自动糖尿病的可能作用机制仍然不确定。在小鼠中，疫苗阻止并逆转了持续的糖尿病。疫苗介导的有益作用与脾脏和治疗小鼠的抗原抗原特异性CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg，CD4 + CD49B + LAG3 + TR1细胞和耐受性树突状细胞（TOL-DC）相关。尽管如此，对沙门氏菌感染的免疫反应并未改变。此外，疫苗作用与胰岛浸润淋巴细胞的降低和胰岛β细胞质量增加有关。这与耐多因子（IL10，IL2和IL13）和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）以及炎性细胞因子（IFNγ，GM-CSF，IL6，IL6，IL12和TNFα）和趋化因子（CXCL1和CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCCL1，CXCCL1，CXCCL1和CXCL1，CXCCL1，CCL1，CCL1，CCL1，CCL1，CCL1和CXCL1，这都与降低的血清水平水平和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）（CCL2）和降低有关。 总体而言，数据表明，基于沙门氏菌的疫苗可调节免疫反应，减少炎症，并促进对参与自身免疫性糖尿病的抗原的耐受性。这都与降低的血清水平水平和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）（CCL2）和降低有关。总体而言，数据表明，基于沙门氏菌的疫苗可调节免疫反应，减少炎症，并促进对参与自身免疫性糖尿病的抗原的耐受性。
通过将应用程序设置从BD FACSymphony A5 SE细胞分析仪转移到BD FACSymphony S6 SE SE细胞分类器
图2。T细胞，B细胞，DC和NK细胞在CD45+细胞上门控。B细胞被鉴定为CD19+，然后鉴定出幼稚/成熟的CD27-IGD+ B细胞。浆膜（CD27+ CD20-）。经典的T细胞被鉴定为CD4+，CD8+或TCRγδ+，然后根据CD62L和CD45RA或CD45RO的表达来鉴定良好的T细胞子集，中心记忆和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和干细胞T细胞），CD45RA和CCR7（CD45RA和CCR7）（NAIS中心记忆，效率效应），效率不同） （茎记忆T细胞TSCM），CD127和CD25（Tregs）以及CD185和CD45RA（T卵泡辅助细胞）。PD1的表达，并在CD8+ TEMRA细胞中评估了KLRG1表达。经典DC被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR+，然后仅鉴定PDC子集仅为CD303+CD123+。嗜碱性粒细胞被确定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR-CD123+。NK细胞被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD14- CD123-HLA-DR-。成熟和未成熟的NK细胞，然后将Kir-NK细胞鉴定为CD57+ CD158+成熟的NK细胞。评估 NK细胞和非NK细胞的CD122表达。
2024 年批准的研究项目清单 2024 年接受的研究项目清单 在研究门户中，您可以找到有关所有
基础研究 Arnold Isabelle |探索转录组学时代嗜酸性粒细胞在进行性结直肠癌分期和转移中的作用苏黎世大学（UZH）实验免疫学研究所，苏黎世 CHF 369 644 | 36个月 | KFS-6248-08-2024 巴斯勒康拉德 |研究左侧和右侧结肠癌的异同：转移焦点苏黎世大学（UZH）分子生物学研究所，苏黎世 207,500 瑞士法郎 | 18个月 | KFS-6031-02-2024 贝歇尔·布克哈德 |针对肿瘤浸润 Treg 上的 IL-23R 进行癌症免疫治疗 苏黎世大学 (UZH) 实验免疫学研究所，苏黎世 CHF 351 578 | 36个月 | KFS-6022-02-2024 啤酒瓶 Niko |为精准肿瘤学分析卵巢癌肿瘤演变 瑞士联邦理工学院（ETH）生物系统科学与工程系，巴塞尔 CHF 373 051 | 36个月 | KFS-6058-02-2024 Cejka Petr |朝着对癌症治疗中合成致死的 DNA 二级结构处理的机制理解 USI，生物医学研究所 (IRB)，贝林佐纳 CHF 369 060 | 36个月 | KFS-6136-08-2024 库科斯乔治|下一代 T 细胞癌症免疫治疗的细胞状态实验室演变洛桑沃州大学中心医院 (CHUV) 肿瘤学系 CHF 358 143 | 48个月 | KFS-6060-02-2024
癌症免疫学和计算生物学博士学位...
率） • 国内外学费。关于项目抗体免疫疗法显着提高了血液系统和非血液系统恶性肿瘤的存活率。这些抗体通过直接靶向肿瘤细胞进行破坏（例如利妥昔单抗）或通过激活微环境内的关键免疫细胞以引发强大的免疫反应（例如派姆单抗）发挥作用。然而，临床批准的抗体所针对的抗原范围有限，研究表明扩大这些能力可以进一步增强肿瘤微环境内的免疫系统再激活。胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命且高度耐药的原发性脑肿瘤，没有足够的治疗方法，这凸显了改善患者预后的迫切需要。由于人们误解抗体不能穿透血脑屏障 (BBB)，因此抗体免疫疗法在这种情况下相对未得到充分探索。然而，我们实验室的研究表明，在小鼠 GBM 的原位模型中，全身给药的抗体可以穿过 BBB 并通过消耗 T 调节细胞 (Treg) 来调节免疫系统，从而改善生存结果。该项目旨在研究是否可以使用双特异性抗体进一步增强体内这种调节，以靶向先天免疫系统，并使用患者来源的外植体模型评估对人类的可移植性。该项目的目的是生成双特异性抗体，与先天免疫系统相互作用并与 Treg 消耗剂协同作用，以增强 GBM 治疗的免疫疗法：
益生菌和其他特异性免疫疗法中的益生菌和其他佐剂：全面评论
本综述研究了操纵微生物组以增强食物过敏的口服耐受性的潜力，重点是食品过敏原特异性免疫疗法（FA-AIT）和使用佐剂，并具有明显的强调益生菌。fa-at，包括口服（OIT），议立（缝隙）和表皮（表位）免疫疗法，在使患者脱敏并实现持续的无反应性（SU）方面表现出了效率。但是，FA-AIT的长期有效性和安全性仍在研究中。益生菌，尤其是乳杆菌菌株，通过促进调节性T细胞（Tregs）和调节细胞因子促纤维来增强免疫耐受性至关重要。这些益生菌可以诱导半成熟的树突状细胞，增强CD40表达，抑制IL-4和IL-5，并促进IL-10和TGF-β，从而有助于粘膜防御和免疫学耐受性。将益生菌与FA-AIT相结合的临床试验表明，食品过敏患者的脱敏率和免疫耐受性提高了。例如，与安慰剂组相比，乳腺乳杆菌与花生OIT的组合导致SU的速率明显更高，以及明显的免疫变化，例如花生特异性IgE和IgG4水平的降低。审查还探索了FA-AIT中的其他辅助药物，例如生物药物，这些辅助药物针对特定的免疫途径以改善治疗结果。此外，讨论了纳米颗粒和草药疗法（例如食物过敏草药2（FAHF-2）），以增强过敏原递送和免疫原性，减少不良事件并改善脱敏化的潜力。总而言之，将益生菌和其他佐剂整合到FA-AIT方案中可能会显着提高FA-AIT的安全性和效率，从而导致更好的患者结果和生活质量。
沃顿的果冻衍生的基质细胞及其在同种异体造血干细胞移植中的细胞疗法
fi g u r e 1 WJ-MSC支持造血并通过可溶性因子和细胞接触来调节免疫力。上部：WJ-MSC分泌生长因子，可能会增强造血细胞的更新或茎，它们可能会创建一个支持造血细胞稳态的纤连蛋白网络。因此，它们在HSCT后对较差的移植功能的治疗感兴趣。IL-6：介体6，SCF：干细胞因子，M-CSF：巨噬细胞刺激因子，G-CSF：粒细胞刺激因子，GM-CSF：GM-CSF：粒细胞巨噬细胞巨噬细胞菌落刺激因子，FLT3：FMS类似于类似酪氨酸的酪蛋白kinase kinase kinase 3;较低：WJ-MSC分泌细胞因子和其他分子，这些细胞因子降低活化的T细胞增殖或诱导Treg，并作用于其他免疫细胞。它们还产生了胞质IDO，这是一种将色氨酸在培养基中耗尽的酶，并将色氨酸转化为分泌的代谢产物（如kynurenine），可防止T细胞增殖。WJ-MSC还表达了几个与活化的T细胞相互作用的膜分子，以诱导疲劳或凋亡，或防止T细胞激活。可溶性和膜因子的表达根据环境中的炎症水平而变化。这些特性使WJ- MSC成为GVHD预防或治疗，用于移植排斥预防的良好候选者，以及一些不受控制的炎症（例如出血性膀胱炎）的疾病。PGE2，Prostaglandin E2; HGF，肝增长因子； il，白介素； TGFβ1，转化生长因子β1； HLA，人白细胞抗原； PDL（1/2），编程中性配体； VCAM，血管细胞粘附分子； ICAM，细胞间粘附分子
肿瘤诱导的神经发生和免疫逃避是创新抗癌疗法的目标
正常细胞被癌细胞劫持，共同形成异质性肿瘤团块，这些肿瘤团块沉浸在促进肿瘤生长和播散的异常通讯回路中。除了一些肿瘤衍生因子的特征性血管生成作用外，其他因子（如 BDNF）还会募集周围神经和白细胞。由肿瘤衍生的神经营养因子和细胞外囊泡激活的神经源性开关会吸引相邻的周围纤维（自主/感觉）和神经祖细胞。令人惊讶的是，肿瘤相关神经纤维可以引导癌细胞播散。此外，IL-1 β、CCL2、PGE 2 以及其他趋化因子会吸引天然免疫抑制细胞，包括调节性 T 细胞 (Treg)、髓系来源的抑制细胞 (MDSC) 和 M2 巨噬细胞到肿瘤微环境。这些白细胞进一步加剧了具有神经源性作用的异常通讯回路释放因子。此外，癌细胞通过激活由异嗜性复合物引发的免疫抑制机制直接逃避免疫监视和自然杀伤细胞的抗肿瘤作用，异嗜性复合物连接癌细胞和免疫细胞，由 PD-L1/PD1 和 CD80/CTLA-4 质膜蛋白形成。总之，神经细胞和免疫细胞，连同成纤维细胞、内皮细胞和骨髓衍生细胞，促进肿瘤生长并增强癌细胞的转移特性。受抗血管生成和免疫细胞疗法已证实但有限的功效的启发，临床前研究正专注于旨在抑制肿瘤诱导的神经发生的策略。在这里，我们讨论了抗神经发生的潜力，考虑到神经系统和免疫系统之间的相互作用，我们还专注于基于抗免疫抑制的疗法。小分子、抗体和免疫细胞被视为治疗剂，旨在阻止癌细胞与神经元和白细胞的通讯，针对与神经周围侵袭和转移相关的趋化和神经递质信号通路。
AACR2022体内递送海报
免疫疗法彻底改变了癌症治疗。但是，对于大多数晚期实体瘤患者，尚未实现持续的临床益处。髓样细胞（如单核细胞和巨噬细胞）很容易积聚在肿瘤中，在某些情况下，肿瘤质量的75％。重编程循环和肿瘤与髓样细胞相关，以激活其通过吞噬作用，细胞因子分泌和抗原表现来激活抗肿瘤适应性免疫的能力，是一种有吸引力的方法，可利用并策划系统性的抗肿瘤免疫。在体内专门靶向和激活髓样细胞仍然具有挑战性。为了克服这一障碍，我们开发了一种新型的体内髓细胞工程平台：FC A受体融合构建体。与其他嵌合抗原受体（CAR）不同，该构建体是通过将肿瘤识别SCFV与人体FC受体的α链融合而设计的。这些受体的稳定表达和功能需要内源表达的FC受体γ链，FC受体γ链是一种对免疫细胞表达有限的蛋白质，主要是髓样细胞1-3。在这里，我们介绍了包裹FC A受体融合构建体mRNA的静脉输注脂质 - 纳米颗粒（LNP）导致髓样细胞对构建体的摄取和表达。在肝细胞癌和三重阴性乳腺癌的免疫缺陷异种移植模型中，针对GPC3或trop2靶向FC的LNP mRNA的递送A受体融合构建体导致肿瘤杀死，从而确认了这种方法为骨髓细胞编程的能力。此外，在B16合成性黑色素瘤模型中，用黑色素瘤抗原GP75靶向FC A受体融合构建体的治疗也与启动广泛的全身免疫反应的启动有关，其特征在于肿瘤积累活化的CD8+ T细胞，可减少与肿瘤相关的TREG和SpleeNing spleen and spleen spleen and spleen的活化。这些研究共同强调了FC A受体融合构建体的潜力，直接在体内传递以编程髓样细胞以识别和杀死癌症。
引用Chen L，Zhu l-f，Zhang l-y，chu y-h，dong m-h，pang x-w，yang s，zhou l-q，shang k，shang k，xiao j，wang w，qin cin q and qin c and qin c and tian d-s（2024）
多发性硬化症（MS）是影响中枢神经系统的最常见的慢性炎性脱髓鞘疾病之一（1）。它经常导致年轻人的残疾和复发性发作的高率，从而导致感觉，活动能力和认知功能受损（2）。目前，MS在全球范围内影响280万人，并在每5分钟的平均年龄32岁时被诊断为一个人（3）。不幸的是，现有证据不足以确定药物治疗在停止或逆转MS的进展方面的有效性，这主要是由于对驱动其发病机理的基本机制的理解有限。免疫机制在MS的进展中起着至关重要的作用，导致神经系统损害。异常激活淋巴细胞，特定的CD8 +和CD4 + T细胞，有助于活性MS病变中少突胶质细胞和神经元的破坏（4）。此外，MS患者经常表现出增加的外周血Th17细胞和血清中Th17相关细胞因子水平升高（5）。b细胞也参与整个疾病各个阶段的病变形成，如MS中存在寡克隆带的表明（6）。鉴于这些发现，许多当前的临床努力集中在基于免疫的疗法上，例如抑制自身反应性T细胞，调节性T细胞的激活（TREG）和B细胞活性的调节以防止此类疾病的复发（7，8）。MS和外周免疫细胞之间的因果关系尚不清楚，需要进一步研究。但是，重要的是要注意，由于研究仅检查了一些常见的免疫细胞子集，因此当前的理解受到限制。尽管随机对照试验被广泛认为是生成临床证据的最可靠和严格的方法，但由于需要大型样本量和显着的人类和财务资源，这可能是具有挑战性的。Mendelian随机化（MR）是一种替代方法，它使用在与暴露相关的基因组 - 广泛关联研究（GWAS）中评估的工具变量（IVS）来评估暴露与结果之间的因果关系，需要满足三个关键
增强自然杀伤细胞以克服癌症对 NK 细胞疗法的耐药性并增强抗体免疫疗法
自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的细胞成分，可以识别和抑制癌细胞的增殖。NK 细胞可以通过直接裂解、分泌穿孔素和颗粒酶或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 来消除癌细胞。ADCC 涉及 NK 细胞上的 Fc 伽马受体 IIIa (CD16) 与已经与癌细胞结合的抗体的恒定区结合。癌细胞使用多种机制来逃避 NK 细胞的抗肿瘤活性，包括抑制性细胞因子的积累、免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg)）的募集和扩增、NK 细胞受体的配体的调节。已经开发了几种策略来增强 NK 细胞的抗肿瘤活性，目的是克服癌细胞对 NK 细胞的抵抗力。改造和增强 NK 细胞毒性的三种主要策略包括使用调节性细胞因子增强 NK 细胞、过继性 NK 细胞疗法以及使用改造的 NK 细胞来增强基于抗体的免疫疗法。尽管前两种策略提高了基于 NK 细胞的疗法的疗效，但仍存在一些局限性，包括免疫相关不良事件、诱导免疫抑制细胞以及进一步产生对 NK 细胞杀伤的癌症抵抗力。克服这些问题的一种策略是结合介导 ADCC 的单克隆抗体 (mAb) 和具有增强抗癌活性的改造 NK 细胞。使用具有 ADCC 活性的 mAb 的优势在于它们可以激活 NK 细胞，但也有利于免疫效应细胞在肿瘤微环境 (TME) 中的积累。多项临床试验报告称，与单独使用 mAb 相比，将改造的 NK 细胞与具有 ADCC 活性的 mAb 相结合可以产生更好的临床反应。下一代临床试验采用工程化 NK 细胞和对 NK 细胞上表达的 CD16 具有更高亲和力的 mAb，将为癌症患者提供更有效、更高质量的治疗。