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心力衰竭临床试验中运动能力评估的发展以及 METEORIC-HF 的设计原理
通讯地址：Gregory D. Lewis，医学博士，麻省总医院心脏病科，55 Fruit St，波士顿，MA 02114。电子邮件 glewis@partners.org 本稿件已发送给客座编辑 Barry A. Borlaug，医学博士，供专家审阅、编辑决定和最终处理。补充材料可在 https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008970 获得。有关资金来源和披露，请参阅第 520 页。© 2022 作者。 《循环：心力衰竭》由 Wolters Kluwer Health, Inc. 代表美国心脏协会出版。这是一篇开放获取的文章，遵守知识共享署名非商业性禁止演绎许可条款，允许在任何媒体中使用、分发和复制，但必须正确引用原始作品、非商业性使用且未做任何修改或改编。
试验观察：酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与免疫疗法的结合
摘要 过去几十年来，靶向治疗在临床中的应用包括但不限于抑制多种促肿瘤信号的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI 可分为 (i) 直接靶向癌细胞的药物、(ii) 使血管生成正常化或 (iii) 影响血液谱系细胞的药物。然而，基于此定义对 TKI 进行明确区分受到以下事实的限制：许多旨在抑制癌细胞的 TKI 也会对正在发现的免疫细胞产生影响。此外，最初设计用于靶向血液癌症的 TKI 对同一血液谱系的健康细胞表现出生物活性。TKI 已被描述为改善免疫识别和癌症免疫监视，为将 TKI 与免疫疗法相结合提供了科学基础。事实上，TKI 与免疫疗法的结合在临床前模型和临床试验中显示出协同作用，一些使血管生成正常化的 TKI 与免疫检查点阻断抗体的组合已被 FDA 批准用于癌症治疗。然而，需要改进对适当药物组合的识别以及最佳剂量和时间安排，以便在癌症治疗方面取得切实进展。本试验观察总结了将 TKI 与各种免疫治疗策略相结合治疗癌症患者的活跃临床试验。
Dissphere-01试验的更新分析
对Dosisphere-01研究的临时分析表明，与局部晚期肝细胞癌的患者相比，使用90 Y负载的玻璃微球对使用具有个性化剂量测定的90 Y负载玻璃微球的总体生存率（OS）有了很大的改善（OS）。本报告试图对OS进行长期分析。方法：在本II阶段研究（ClinicalTrials.gov iDentifier NCT02582034）中，随机分配治疗（1：1），目的是至少提供205 gy（如果可能的话）。250 - 300）到个性化剂量法（PDA）中的索引病变，或120 6 20 Gy到标准剂量学方法（SDA）中处理的体积。索引病变的3-MO响应是主要端点，OS是次要端点之一。本报告是事后对OS的长期分析。结果：总体而言，至少1个大于7厘米的病变和30％以上的肝储备的肝细胞癌患者是随机的（意图到治疗的pda：pda，n 5 31; sda; sda，n 5 29），实际上有56个实际治疗（修改式拟合的治疗方法）长期分析的中位随访为65.8mo（范围2.1 - 73.1 mo）。中值OS分别为24.8mo和10.7mO（危险比[HR]，0.51; 95％CI，0.29 - 0.9; P 5 0.02），在修改的意图治疗人群中，PDA和SDA分别为PDA和SDA。最后，未达到中位数的OS在第二切除的患者中（n 5 11，10在PDA组中，在SDA组中为1），而没有次级切除的患者为10.8 mo（n 5 45）（n 5 45）（HR，0.17; 95％CI，0.065 - 0.43 - 0.43; p 5 0.0002; p 5 0.0002）。结论：肿瘤剂量至少为205GY的患者的OS中位数为22.9mo，而肿瘤剂量小于205GY的患者为10.3mo（HR，0.42; 95％CI，0.22 - 0.81; P 5 0.0095），患有150次刺激的患者，150-MOSE的患者为22.9 mo，150-MONE，VER-150-ger-nimer，150 gy-1.3m，150-ger-nime，150-ger-nime ver-15m-1.3m。小于150 g（HR，0.42; 95％CI，0.23 - 0.75; P 5 0.0033）。仅切除的患者显示出有利的长期OS率，这意味着5 y时的OS超过50％。
ACCENT 试验招募完成
澳大利亚墨尔本：Amplia Therapeutics Limited (ASX: ATX)（“Amplia”或“公司”）欣然宣布，晚期胰腺癌的 ACCENT 试验现已全面招募。两阶段的 ACCENT 试验探索了将公司一流的 FAK 抑制剂纳马替尼与标准化疗联合用于晚期胰腺癌一线患者。试验的第一阶段 - 1b 期 - 于 2023 年 11 月完成，并确定了安全且耐受性良好的纳马替尼每日口服剂量。试验的第二阶段 - 2a 期研究 - 正在探索该剂量药物对 50 名晚期胰腺癌患者的疗效。自 2024 年 1 月开始招募以来，公司现已招募了 53 名患者。这三名额外的患者已被添加到试验中，以取代在进行任何药物疗效评估之前退出研究的患者（所谓的不可评估患者）。此前，我们已报告了该试验 2a 期最初 26 名患者的初步安全性、耐受性和疗效数据。2024 年 9 月，我们宣布 6 名患者已记录确认的部分缓解 (PR) 1 ，从而触发了 50 名患者研究中剩余 24 名患者的招募。2024 年 12 月，我们报告称，在最初的 26 名患者中，又有 3 名患者记录了确认的 PR。我们现在可以报告，又有一名患者记录了确认的 PR，使总数达到 10 名，这意味着客观缓解率为 38.5%，明显高于作为本研究基准的历史试验 2 报告的 23%。重要的是，该药物继续被患者很好地耐受，对于前 26 名患者组，试验的中位持续时间为 197 天，比历史数据的 117 天提高了 68%。截至目前，仍在研究中的患者总数为 35 名。
开发与CacNA1A相关癫痫的临床试验途径：患者组织的观点
摘要：CACNA1A相关疾病是与Cacna1a基因中变体相关的罕见神经发育疾病。该基因编码P/Q-Type钙通道CAV2.1的α1亚基，该基因在大脑中全球表达，对于快速突触神经传递至关重要。与CACNA1A相关的神经系统疾病的广泛范围包括发育和癫痫性脑病，家族性偏瘫性偏头痛1型，多型性共济失调2型，脊髓灰质球共济失调6型，以及未分类的表现，以及发展性延迟，智力延迟，智力，自动化，自动化，以及语言幻象，以及语言谱。每种疾病的严重程度也高度可变。在功能丧失和功能获得的变体中，与CACNA1A相关的癫痫发作的频谱均广泛，包括缺席癫痫发作，意识改变的局灶性癫痫发作，普遍的音质持续性癫痫发作，强音性癫痫发作，状态性癫痫，癫痫持续性和女无水痉挛。此外，超过一半的CACNA1A相关癫痫是对当前疗法的难治性。迄今为止，在Clinvar中报道了将近1700个CACNA1A变体，其中400多个被列为致病性或可能的致病性，但具有限制于非临床或功能数据。鲁棒的基因型 - 表型研究以及变体对蛋白质结构和功能的影响尚未建立。结果，与CacNA1A相关癫痫的确定治疗选择很少。CACNA1A基金会已着手改变可用和有效治疗的景观，并改善与CacNA1A相关疾病（包括癫痫病）患者的生活质量。成立于2020年3月，该基金会建立了一个可靠的临床前工具箱，其中包括患者衍生的诱导多能干细胞和新型疾病模型，发起了临床试验准备计划，并组织了全球CACNA1A研究网络。该研究网络目前由60多名科学家和临床医生组成，他们致力于协作加速CACNA1A特异性治疗的道路，有一天可以治愈。
新闻稿 - TROPION-Lung12 第 3 阶段试验启动...
在 TROPION-Breast01 中，接受 DATROWAY 治疗的患者中 4.2% 发生了 ILD/肺炎，其中 0.5% 的患者为 3-4 级 ILD/肺炎，0.3% 的患者为致命性 ILD/肺炎。六名患者 (1.7%) 因 ILD/肺炎而永久停用 DATROWAY。ILD/肺炎的发病中位时间为 3.5 个月（范围：1.2 个月至 10.8 个月）。患者因有需要用类固醇治疗的 ILD/肺炎病史或持续的 ILD/肺炎而被排除在 TROPION-Breast01 之外。在接受 DATROWAY 治疗期间，监测患者是否出现新的或恶化的 ILD/肺炎呼吸道症状（例如呼吸困难、咳嗽、发烧）。对于无症状（1 级）ILD/肺炎，考虑使用皮质类固醇治疗（例如，≥0.5 mg/kg/天泼尼松龙或等效药物）。对于有症状的 ILD/肺炎（2 级或更高），立即开始全身皮质类固醇治疗（例如，≥1 mg/kg/天泼尼松龙或等效药物）并持续至少 14 天，然后逐渐减少剂量至少 4 周。对于疑似 ILD/肺炎的患者，应暂停使用 DATROWAY，如果确诊为 ≥2 级 ILD/肺炎，则永久停用 DATROWAY。眼部不良反应 DATROWAY 可引起眼部不良反应，包括干眼症、角膜炎、睑缘炎、睑板腺功能障碍、流泪增多、结膜炎和视力模糊。在 TROPION-Breast01 中，接受 DATROWAY 治疗的患者中有 51% 出现了眼部不良反应。七名患者（1.9%）出现了 3 级眼部不良反应，包括干眼症、角膜炎和视力模糊。最常见的（≥5%）眼部不良反应是干眼症（27%）、角膜炎（24%）、睑缘炎和流泪增多（各 8%）以及睑板腺功能障碍（7%）。患有临床显著角膜疾病的患者被排除在 TROPION-Breast01 之外。眼部不良反应的中位发病时间为 2.1 个月（范围：0.03 个月至 23.2 个月）。在出现眼部不良反应的患者中，45% 完全缓解；9% 部分改善（定义为严重程度从上次随访时的最差级别降低一个或多个级别）。0.8% 的患者因眼部不良反应而永久停用 DATROWAY。建议患者每天使用数次不含防腐剂的润滑眼药水进行预防。建议患者避免使用隐形眼镜，除非眼科医生指示。在治疗开始时、治疗期间每年一次、治疗结束时以及临床有指征时，将患者转诊给眼科医生进行眼科检查，包括视力测试、裂隙灯检查（荧光素染色）、眼压和眼底镜检查。如有任何新的或恶化的眼部不良反应，应立即将患者转诊给眼科医生。在使用 DATROWAY 治疗期间监测患者的眼部不良反应，如果确诊，则延迟给药、减少剂量、或根据严重程度永久停用 DATROWAY。口腔炎 DATROWAY 可引起口腔炎，包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在 TROPION-Breast01 研究中，59% 接受 DATROWAY 治疗的患者出现口腔炎，其中 7% 的患者出现 3-4 级事件。首次发病的中位时间为 0.7 个月（范围：0.03
FDA 更新确认性试验指南的要点
1 月 6 日，美国食品药品管理局发布了一份关于加速审批以及确定是否正在进行确认性试验的考虑因素的指南草案。[1] 该指南草案回应了 FDA 根据 2023 年综合拨款法案管理加速审批计划的新权力和职责，FDA 在初始指南草案中对此进行了高层讨论。[2] 新的指南草案缩小了对确认性试验的严格要求，并概述了确保进行确认性试验以验证加速审批药物临床益处的具体流程。 FDA 正在邀请公众对该指南草案发表意见，截止日期为 3 月 10 日。背景加速批准计划在治疗某些严重或罕见疾病的迫切需要和同样重要的确保患者安全的需要之间取得了平衡，即在传统的三期临床研究路线下，在确定合理可能预测药物最终临床益处的替代终点或中间终点的基础上，允许在药物被有条件地批准用于治疗严重或罕见疾病之前，对药物进行有条件批准。[3] 作为加速批准的一项条件，申办方必须进行上市后确认试验，以验证预期的临床益处，即支持符合 FDA 全面上市批准标准的完整安全性和有效性发现。因此，成功完成这些确认研究会将药物的加速批准转为传统批准。新的确认试验要求在本指南草案中，FDA 详细解释了上个月指南草案中建立的更高要求，即在加速批准之前必须进行确认试验。根据这项加强的要求，FDA 规定，在加速批准之前，确认性试验“即使没有全部招募，也必须进行得非常顺利”，在批准后招募特别困难的情况下，必须全部招募。该机构解释说，如果试验 (1) 的目标完成日期“与认真及时地进行试验相一致；(2) “申办方的进展和批准后试验的计划足以保证试验按时完成”；(3) 试验的招募至少已经开始，则该试验正在进行中。
肿瘤学 I 期临床试验后药物批准的预测 -RESOLVED2
*主要目标：我们旨在评估机器学习推荐系统预测肿瘤学药物开发结果的可行性和实用性，从而支持在第一阶段试验完成后尽早做出是否进行药物研发的决定。 *生成的知识：RESOLVED2 是一个套索惩罚 Cox 回归模型。为了训练 RESOLVED2，我们开发了一个新的指标，即食品和药物管理局批准生存期 (FDA-aFS)，其定义为报告药物临床效果的第一个早期临床试验 (ECT) 发布与 FDA 批准之间的时间，并按最新消息的日期进行审查。从简单的药理学数据和 ECT 的 PubMed 摘要，RESOLVED2 可以准确预测 FDA 批准新抗肿瘤药物的时间。 *相关性：我们的工作表明，机器学习方法可以通过支持早期是否进行药物研发来增强肿瘤学药物开发。
破坏性持续血糖监测的关键试验 (...
爱尔兰都柏林（2025 年 1 月 28 日）—— Trinity Biotech plc（纳斯达克股票代码：TRIB）是一家商业阶段的生物技术公司，专注于人体诊断和糖尿病管理解决方案，包括可穿戴生物传感器，今天宣布了其下一代连续血糖监测 (CGM) 系统的最新关键前临床试验的令人信服的结果。该关键前临床试验包括 30 名糖尿病患者（主要是 1 型糖尿病患者），代表着 Trinity 在提供经济实惠的高性能 CGM 技术这一使命中的一个重要里程碑。Trinity Biotech 重新设计的人体工程学模块化设备具有可重复使用的涂抹器和可充电的可穿戴发射器，可消除昂贵的一次性组件，同时提供无缝的用户体验。通过使用更耐用、可重复使用的组件，并借助 Trinity 专有的自插入传感器技术，Trinity CGM 旨在以比当今两大制造商低得多的成本提供护理。通过解决可负担性问题（采用这种改变生活的技术的一个主要障碍），Trinity 的创新方法有可能将 CGM 技术带给数百万被市场排除在外的个人。这种颠覆性的设计不仅扩大了使用范围，而且重新定义了 CGM 领域的可持续性，进一步使 Trinity 的解决方案有别于目前的市场领导者。Trinity Biotech 首席执行官 John Gillard 表示：“我们相信，我们的专利技术（具有模块化、环保设计和尖端传感器性能）代表了 CGM 市场的范式转变，预计到 2029 年将超过 200 亿美元。我们正在开发一种 CGM 系统，它不仅高度准确，而且价格实惠且用户友好。”“两家最大的 CGM 制造商目前每年的销售额约为 110 亿美元，服务的用户总数仅为 1000 万，不到全球 8 亿糖尿病患者的 2%。这反映出一个市场受到现有技术高成本的制约。通过提供大幅降低成本同时保持顶级性能的解决方案，我们相信我们可以大大扩展 CGM 设备的使用范围，并充分释放这个服务不足的市场的潜力。”
声波牙刷和手动牙刷对孕妇牙菌斑诱发牙龈炎的疗效：一项随机对照试验
摘要：妊娠期间的激素变化和生理变化使女性更容易患上牙菌斑引起的牙龈炎等口腔疾病。在个人口腔预防中，有效的刷牙可以减少牙龈炎症。因此，有必要更新科学证据，以确定哪种类型的牙刷（手动或声波驱动）最能有效地降低孕妇牙龈炎的发病率。本临床试验的目的是比较两种手动牙刷和两种声波牙刷对孕妇的生物膜控制效果。本研究设计为四组平行随机对照试验，分配比例为 1:1:1:1。孕妇将在闭经 15-18 周时入组，并随访 3 个月。主要结果是牙龈出血发生率与研究基线和各个随访期相比的变化。次要结果测量将比较所测试牙刷对 (i) 牙龈炎症、(ii) 牙菌斑、(iii) 牙龈附着和 (iv) 牙周袋的临床效果；并评估牙刷的可接受性。因此，确定最适合怀孕期间有效刷牙的设备可能有助于减少和改善牙龈炎症的发病率。