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利用3-氯-4-氟苯基基序从agaricus bisporus
摘要：酪氨酸酶（EC 1.14.18.1）与各种生物的黑色素产生有关。越来越多的证据表明，黑色素过量可能与帕金森氏病中的几种皮肤色素沉着障碍以及神经退行性过程有关。基于此考虑，酪氨酸酶抑制剂的发展是确定药物和化妆品应用中新药物的新挑战。为了鉴定合成源的酪氨酸酶抑制剂的目的，我们使用了Bisporus（Abtyr）的酪氨酸酶进行了便宜且便捷的初步测定。我们以前已经证明了4-氟苯基部分可能在与Abtyr的催化位点相互作用中有效。此外，额外的氯原子在增强抑制活性方面发挥了有益的作用。因此，我们计划合成新的小型化合物，其中我们将3-氯-4-氟苯基片段纳入了不同的化学型中，这些化学型揭示了与Abtyr催化位点建立促链接接触的能力。我们的结果证实了该片段的存在是改善这些新化学型中ABTYR抑制的重要结构特征。此外，对接分析还支持所研究的化合物的最佳活性，与参考化合物相比，具有更高的效力。
BCR-ABL，酪氨酸激酶抑制剂耐药性，激酶结构域突变筛查
对TKI抗性的识别在CML中很重要，因为可以通过增加伊马替尼剂量来克服某些突变的效果，而其他突变的效果则需要切换到其他（第二代）TKI或替代治疗。普通的T315i KD突变尤其重要，因为这种变化赋予了当前使用的所有TKI的泛力。通常，在CML患者中怀疑TKI耐药性，该患者表现出最初的治疗反应丧失或分子BCR-ABL定量水平的显着且持续增加。在费城染色体阳性（pH）B细胞急性淋巴细胞白血病（所有）患者中也存在类似的考虑因素，他们也可以使用TKI疗法进行治疗。
布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂（BTKIS）
摘要：在过去的几十年中，人们对布鲁顿的酪氨酸激酶（BTK）及其针对性化合物的兴趣越来越大。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的下游介体，并影响B细胞增殖和分化。证明BTK在大多数血液学细胞上表达的证据导致了以下假设：BTK抑制剂（BTKI）（例如ibrutinib）可以有效治疗白血病和淋巴瘤。然而，越来越多的实验性和临床数据显示了BTK的重要性，不仅在B细胞恶性肿瘤中，而且在实体瘤中，例如乳腺癌，卵巢，结直肠癌和前列腺癌。此外，增强的BTK活性与自身免疫性疾病相关。这引起了以下假设：BTK抑制剂可以对类风湿关节炎（RA），全身性红斑红血病（SLE），多发性硬化症（MS），Sjögren's综合征（SS），过敏和哮喘进行治疗。在这篇评论文章中，我们总结了有关该激酶以及迄今为止开发的最先进的BTK抑制剂的最新发现，其临床应用主要在癌症和慢性炎性疾病患者中。
酪氨酸激酶抑制剂 - 口服
注意：基于Apple Health Preferred药物清单中，本班级中包括的新市场药物是未脱颖而出的，并且遵守此先前的授权（PA）标准。由于严重的不良反应或至少两种优选药物的禁忌症，此类中的非优先剂量的非优先剂需要不足的反应或记录不宽容。如果在类文档中只有一个首选代理，则需要对一个首选代理的响应不足。如果本政策中的药物获得了食品药品监督管理局（FDA）批准的新指示，则将在FDA标签后逐案确定新指示的医疗必要性。要查看当前Apple Health首选药物清单（AHPDL）的列表，请访问：https：//www.hca.wa.gov/assets/billers-andbillers-and-providers/apple- health-health-preferred-preferred-drug-drug-list.xlsx
酪氨酸激酶抑制剂作为对肝细胞癌的潜水T细胞疗法的潜在敏化剂
肝细胞癌（HCC）是全球高的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗选择。靶向药物是全身治疗肝细胞癌的首选建议。免疫疗法是包括HCC在内的恶性肿瘤的系统治疗中的突破。但是，仅针对靶向治疗或免疫疗法是不具体的，并且对HCC患者的一部分生存率有限。研究证明，酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）对肿瘤微环境和免疫反应具有调节作用，这是对免疫疗法的潜在敏感性。在此，已经探索并证明了使用TKIS和免疫疗法的组合疗法以提高治疗的有效性。作为一种有效的免疫疗法，需要实体瘤中的产物T细胞疗法来改善肿瘤锻炼和杀伤活性，这可以通过与TKI结合来实现。
酪氨酸激酶抑制剂作为肝细胞癌过继性 T 细胞治疗的潜在增敏剂
肝细胞癌（HCC）是全球范围内高发的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗选择。靶向药物是肝细胞癌全身治疗的首选。免疫治疗是包括HCC在内的恶性肿瘤全身治疗的突破。但单独的靶向治疗或免疫治疗效果不佳，对部分HCC患者的生存获益有限。研究证明酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对肿瘤微环境和免疫反应有调节作用，是免疫治疗的潜在增敏剂。在此，使用TKI和免疫治疗的联合治疗已被探索并被证明可以提高治疗的效果。作为一种有效的免疫治疗方法，实体瘤中的过继T细胞治疗需要提高肿瘤的浸润和杀伤活性，这可以通过与TKI联合使用来实现。
诊断和治疗建议
摘要：胶质母细胞瘤（GB）病例的数量每年都在增加，目前可用的疗法仍然无效。一种用于GB治疗的前瞻性抗原是EGFRVIII，EGFRVIII是一种EGFR缺失突变体，该突变体包含一个独特的表位，该表位是由CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法中使用的L8A4抗体识别的。在这项研究中，我们观察到L8A4与副酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的伴随使用不会阻碍L8A4与Egfrviii之间的相互作用。此外，在这种情况下，形成的二聚体的稳定会导致表位增加。与野生型EGFR不同，位置16（C16）处的自由半胱氨酸在EGFRVIII单体的细胞外结构中暴露，从而导致L8A4-EGFRVIII互相互作用的L8A4-EGFRVIII互相互作用的区域中的共价二聚体形成。在对可能参与共价均二聚化的半胱氨酸分析后，我们制备了含有EGFRVIII的含有半胱氨酸 - serine取代的构建体。我们发现，EGFRVIII的细胞外部分在EGFRVIII单体和二聚体内的二硫桥形成中具有可塑性，这是由于C16以外的其他半胱氨酸的参与。我们的结果表明，无论半胱氨酸桥接结构如何，EGFRVIII特异性L8A4抗体都识别EGFRVIII单体和共价二聚体。总结基于L8A4抗体的免疫疗法，包括与TKI的CAR-T相结合，可以增加抗GB治疗成功的机会。
抗 EGFR/BRAF 酪氨酸激酶抑制剂在甲状腺癌中的应用
上皮细胞肿瘤和恶性转化是一个多步骤过程。它包括染色体不稳定性 (CI)，即染色体数量和结构大体改变，如多体性/非整倍性、单体性和重排（即易位）在特定或大片染色体区域 (1, 2)。对于甲状腺癌，相应的滤泡上皮细胞显示染色体增加和丢失，以及特定基因扩增、突变或等位基因丢失 (3)。甲状腺癌包括广泛的不同组织学亚型，如乳头状甲状腺癌 (PTC)、滤泡性甲状腺癌 (FTC)、未分化甲状腺癌 (ATC) 和髓样甲状腺癌 (4)。每种病理实体都具有特定的细胞形态和遗传特征。表皮生长因子
探索心脏 - 敏感连接：揭开抑郁症和心血管疾病之间的共同途径
摘要：肾细胞癌（RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤之一。可用于治疗晚期或转移性RCC的治疗选择包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向的分子，例如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。各种VEGFR-TKI被证明可有效治疗实体瘤患者。两种药物的结合可能证明在转移性RCC治疗中最有益；但是，与单一疗法相比，它也提高了毒性的风险。特定的VEGFR-TKIS（例如Sunitinib，Sorafenib或Pazopanib）可能会增加转移性环境中的心脏毒性率。VEGF抑制剂调节多个信号通路；因此，对心脏毒性的机制的识别似乎具有挑战性。VEGF信号传导对于维持心肌稳态和心脏功能至关重要。因此，其抑制作用可能导致报告的不良影响。受干扰的生长因子信号传导途径可能与内皮功能障碍，血运重建受损，扩张心肌病的发展，心脏肥大和周围性血管负荷有关。基线时处于高心血管风险的患者可能会在引入靶向分子疗法后的第一次临床随访中受益。但是，关于监视策略尚无共识。
酪氨酸激酶抑制剂治疗多形性胶质母细胞瘤
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种死亡率很高的恶性脑肿瘤。由于其侵袭性、异质性和不完全切除，治疗非常具有挑战性。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 等靶向疗法在 GBM 治疗中具有巨大潜力，然而，它们的疗效主要受到血脑屏障 (BBB) 存在导致的脑分布不良的限制。本综述重点介绍了 TKI 在 GBM 治疗中的潜力，并深入了解了 TKI 在 GBM 中的临床试验失败的原因，尽管它在治疗其他类型的癌症方面取得了成功。主要部分致力于使用有前景的药物输送策略对脑肿瘤进行靶向输送。使用脑靶向输送策略可以帮助提高 TKI 在 GBM 中的疗效。在用于绕过或穿过 BBB 的各种药物输送方法中，利用纳米载体是一种有前景的策略，可以增强 TKI 的药代动力学特性并克服其局限性。这是因为它们具有诸多优势，例如能够穿过血脑屏障、药物在循环中的化学稳定性、被动或主动靶向肿瘤、调节药物从载体中的释放、以及可以通过非侵入性鼻内途径给药。