XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemUBA1
单细胞基因型 - 表型映射标识Vexas综合征的治疗漏洞
抽象的躯体进化导致跨组织中克隆多样性的出现，对人类健康具有广泛的影响。躯体进化的一个引人注目的例子是由造血干细胞中的体细胞UBA1突变引起的Vexas（液泡E1酶X连接自身炎症体细胞）综合征，诱发了治疗治疗 - 恐怖分子，全身炎症。然而，导致突变体HSC生存和扩展的机制尚不清楚，从而限制了有效疗法的发展。缺乏UBA1突变HSC的动物或细胞模型阻碍了对原代人Vexas样品的分析，该样品具有野生型和UBA1的混合物的分析。为了应对这些挑战，我们应用了单细胞多词，以全面定义了VEXAS患者的转录组，染色质的可及性和信号传导途径改变，从而可以直接比较突变体与野生型细胞在同一环境中的直接比较。我们证实了髓样细胞中UBA1 M41V/T突变的预期富集，并还发现这些突变在天然杀手（NK）
a-genome-crispr-cas9屏幕 - 急性 - 果仁糖 -
引言TAK-243（也称为MLN7243）是泛素样修饰的一类抑制剂，它激活酶1（UBA1），它催化了泛素偶联级联的第一步（1-3）。通过此casade，蛋白质底物用单或多泛素蛋白标记，以诱导其蛋白酶体降解或调节其功能（4，5）。此过程是通过多步酶反应执行的，从而以泛素激活酶（E1）的方式激活泛素，以ATP依赖性方式激活。此步骤之后是将活化的泛素从E1的催化半胱氨酸位点转移到一种同源泛素偶联E2酶（E2S）中的一种中的催化性半胱氨酸。然后将泛素通过E2S转移到蛋白质底物上，此步骤由泛素连接酶（E3S）促进。虽然UBA1是细胞中主要的泛素E1，但有30多个泛素E2和数百个泛素E3s以高度协调的和特异性的方式介导底物的ubiq-依比克化（6）。我们先前报道说，与正常造血细胞相比，急性髓性白血病（AML）细胞系和原发性患者样本更依赖于UBA1的活性，因此与UBA1抑制更易受关系（7）。uba1作为癌症的治疗靶标（8）。因此，我们在AML的临床前模型中评估了选择性UBA1抑制剂TAK-243，发现它在体外和体内表现出有效的抗血性活性（9，10）。类似的发现也有
使用临床外显子组测序
先天性免疫力（IEI）包括多种异质遗传疾病，其中免疫系统中的缺陷导致对感染和其他并发症的敏感性增加。准确，及时诊断IEI对于治疗计划和预后至关重要。在这项研究中，评估了临床外显子组测序（CE）诊断IEI的临床实用性。对于37例与IEI相关的症状，体征或实验室异常的韩国患者，CES涵盖了4,894个基因，包括与IEI相关的基因。审查了他们的临床诊断，临床特征，感染家族病史和实验室结果以及检测到的变体。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。 从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。 其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。 此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。 综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。
在丹麦三级风湿病学机构确诊的 VEXAS 患者炎症标志物、巨细胞性贫血和自身免疫生物标志物均高度升高
摘要 背景 空泡，E1酶，X连锁，自身炎症性，躯体（VEXAS）是一种由 UBA1 基因的躯体突变引起的具有风湿病和血液病重叠特征的自身炎症性疾病。患者的症状变化很大，诊断过程通常很复杂，需要进行大量检查。因此，临床医生熟悉 VEXAS 的临床表现对于提前识别患有该疾病的患者至关重要。 目的 我们旨在 (1) 描述三级风湿病转诊中心诊断为 VEXAS 的患者的特征，(2) 识别可能将 VEXAS 与其他风湿病区分开来的常见风湿病生物标志物，以及 (3) 建议哪些临床发现应该进行 VEXAS 的基因检测。 方法 在丹麦奥胡斯大学医院 (AUH) 风湿病科识别和诊断患者。 AUH 临床免疫学部通过桑格测序检查了血液样本中 VEXAS 相关的 UBA1 变异。临床和生化数据从医院电子病历中检索。结果 11 名临床怀疑患有 VEXAS 的男性患者接受了测序。其中 5 人携带已知的 VEXAS 相关变异。诊断时的中位年龄为 84 (75–87) 岁。所有患者的炎症标志物均显著升高，中位 C 反应蛋白 (CRP) 为 297 (196–386) mg/L，且均患有大细胞性贫血。所有患者均未表现出常见的自身免疫生物标志物。结论 丹麦患有 VEXAS 综合征的患者为男性，具有持续性炎症、全身症状和异质性临床表现。本研究中所有患者的共同特征是炎症标志物高度升高、大细胞性贫血和阴性自身免疫生物标志物。
通过单细胞来解决Vexas综合征的未知数
由于医疗保健领域的巨大成就，在过去几十年中，人类的预期寿命得到了显着改善。然而，到2050年，在欧盟中，到2050年，65岁以上的人将增加30％，这可能需要面对年龄变化对健康衰老2的影响。vexas综合征（液泡，E1酶，X连锁，自身炎症，体细胞）是一种最近描述的影响1：4,000名男性> 50岁的男性的自发性疾病，其致病性标志可能是由于在衰老中的血压无症状而导致的疾病原型，而在衰老中的疾病原型。Vexas造血克隆的克隆扩张会导致治疗 - 难治性血液学和风湿性表现，可损害生活质量并在诊断后五年内50％的VEXAS患者死亡5,6。已知在UBA1基因中获得的突变会引起Vexas综合征。然而，由于疾病的复杂性，缺乏合适的动物模型以及患者细胞的脆弱性和缺乏性，因此，Vexas综合征的克隆扩张和发病机理的生物学及其对不良预后和蛋白质临床表现的贡献仍然不清楚。