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公用事业计划审查 (UPR) 流程 - Denvergov.org
本文件旨在为提议在公共通行权 (ROW) 内建设公用设施的公用事业公司申请人提供指导和程序。本文件确定了何时需要 UPR、许可要求和提交流程、相关费用、提交指南和要求以及强制性说明。UPR 流程包括公用事业申请人准备的申请和一套施工计划，其中说明了在 RO W 内拟议的公用设施建设。如果根据本文件的参数确定需要 UPR，则必须先获得批准的 UPR 施工计划，然后才能进入 ROWS 施工工程部分进行街道占用和/或街道切割许可。此 UPR 流程文件、申请、清单和相关文件可在以下链接（选择公用事业计划审查 - DOTIPT-121.2）中找到：https://www.denvergov.org/Government/Departments/Department-of-Transportation-and- Infrastructure/Documents/Right-of-Way-Permits
prasad，vibhu。展开的蛋白质反应的传播 - 疾病进展的调节剂，
摘要展开的蛋白质反应（UPR）是一种细胞自主压力反应，旨在恢复稳态，这是由于内质网（ER）中错误折叠蛋白的积累。病毒经常劫持宿主细胞机制，导致ER中错误折叠的蛋白质积累。细胞自主UPR是感染细胞对这种压力的直接反应，旨在通过停止蛋白质翻译，降解错误折叠的蛋白质以及激活增加分子伴侣产生的信号通路来恢复正常功能。细胞 - 非摩托菌MOUS UPR涉及UPR信号从最初压力的细胞传播到缺乏压力源的无重大细胞。尽管病毒是已知的细胞自主UPR调节剂，但最近的进步强调，单个自主UPR在阐明局部感染如何引起全身作用方面起着至关重要的作用，从而有助于疾病症状和进展。另外，通过利用细胞 - 非自治UPR，病毒制定了新的策略来建立促病毒状态，从而促进病毒扩散。本综述讨论了通过超越细胞自主到非自主过程的细胞自主过程和诱导者，播种者和UPR信号接收器的机械细节，从而扩大了对UPR在病毒感染和疾病进展中的作用的理解。
CRISPR-Cas介导的未折叠蛋白反应控制增强植物抗逆性
植物不断遭遇环境胁迫，这些胁迫对其生长发育产生负面影响。为了缓解这些挑战，植物已经开发出一系列适应性策略，包括未折叠蛋白反应 (UPR)，这使它们能够应对由各种不利条件引起的内质网 (ER) 胁迫。CRISPR-Cas 系统已成为植物生物技术的强大工具，具有提高植物对生物和非生物胁迫的耐受性和抗性以及通过靶向特定基因（包括与 UPR 相关的基因）来提高作物生产力和品质的潜力。本综述重点介绍了 UPR 信号通路和 CRISPR-Cas 技术的最新进展，特别关注 CRISPR-Cas 在研究植物 UPR 中的应用。我们还探讨了 CRISPR-Cas 在改造 UPR 相关基因以改良作物方面的潜在应用。将 CRISPR-Cas 技术整合到植物生物技术中有望通过生产出具有更强的环境胁迫抵抗力、更高生产力和更优质品质的作物来彻底改变农业。
在Wendelstein 7-X
引言维持蛋白质稳态（蛋白质稳定）对于正常的细胞功能至关重要，并且蛋白质失调的蛋白抑制剂与许多类型的癌症有关（1-3）。蛋白质症是由未折叠的蛋白质反应（UPR）调节的，该蛋白质反应（UPR）在内质网和线粒体中被激活以减轻各种细胞应激（4-6）。线粒体UPR（UPR MT）促进细胞适应普遍的线粒体应激。线粒体特异性伴侣和蛋白酶的UPR MT作用，以主导线粒体质量控制（3，7-10）。线粒体伴侣 - 一种活性对于在线粒体中正确折叠和展开的蛋白质的折叠至关重要。两个伴侣系统，热休克蛋白60（HSP60）和线粒体HSP70（MTHSP70），促进线粒体基质（11-16）中的蛋白质折叠功能。相关，MTHSP70与HSP10（HSP60的辅助因子）合作，以促进成熟HSP60复合物的组装（17）。在哺乳动物细胞中已经鉴定出超过26个线粒体蛋白酶，其中LON肽酶1（LONP1）和酪蛋白溶解蛋白酶P（CLPP）发挥了突出作用（6）。这些蛋白酶降解
头顶！ -UCSF耳鼻喉科
小儿耳鼻喉科科副教授，医学博士，医学博士，博士学位，正在探索防止听力损失的新方法，无论是通过大声噪声还是称为顺铂的化学疗法药物。Chan博士的旅程始于八年前，当时他的同事艾略特·谢尔（Elliot Sherr）医学博士（UCSF）的儿科神经科医生艾略特·谢尔（Elliot Sherr）寻求他的专业知识，以了解为什么一个新基因参与实验室老鼠的聋哑人。drs。chan和Sherr发现，TMTC4基因的缺失触发了一种被称为展开的蛋白质反应（UPR）的细胞过程，这导致了内耳内耳中的感觉毛细胞的破坏。他们还观察到暴露于大声噪声会引起UPR，从而造成类似的伤害。最重要的是，他们发现Isrib是UCSF开发的一种阻止UPR的药物，有效地阻止了小鼠噪声引起的听力损失。
未折叠蛋白反应 IRE1/XBP1 信号是健康哺乳动物大脑衰老所必需的
衰老是罹患神经退行性疾病的主要风险因素，与蛋白质稳态网络缓冲能力下降有关。我们研究了未折叠蛋白反应 (UPR) 在衰老过程中哺乳动物大脑功能退化中的重要性，UPR 是一种主要信号通路，被激活以应对内质网 (ER) 应激。我们报告称，ER 应激传感器 IRE 1 的基因破坏加速了与年龄相关的认知衰退。在小鼠模型中，过度表达 UPR 转录因子 XBP 1 的活性形式可恢复突触和认知功能，并减少细胞衰老。海马组织的蛋白质组学分析表明，XBP 1 表达可显著恢复与衰老相关的变化，包括与突触功能有关的因素和与神经退行性疾病相关的通路。XBP 1 在老年海马中修饰的基因也发生了改变。总之，我们的结果表明，操纵哺乳动物 UPR 的策略可能有助于维持健康的大脑衰老。
综述 1 以未折叠蛋白反应为靶点，作为痴呆症的疾病修饰途径 2
摘要：痴呆症是全球医学和社会面临的挑战。它对个人、社会和经济造成了毁灭性的影响，而且随着世界人口老龄化，这种影响将迅速增加。尽管如此，目前还没有针对痴呆症的疾病改良疗法：目前的疗法只能轻微改善症状，但无法改变结果。因此，迫切需要新的治疗方法，特别是可以减缓疾病进展的疗法。许多导致痴呆综合征的神经退行性疾病都以对脑细胞中蛋白质异常产生和错误折叠的常见病理反应为特征，这增加了针对这些常见过程的治疗方法广泛应用的可能性。未折叠蛋白反应 (UPR) 就是这样一种机制。UPR 是一种高度保守的细胞应激反应，可应对异常的蛋白质折叠，在神经退行性疾病中普遍失调[1]。在本综述中，我们描述了 UPR 的基本机制、其在痴呆症中过度激活和致病性的证据以及其治疗操作在这些疾病的小鼠模型中产生的显著神经保护作用。我们讨论了被确定为潜在 UPR 调节治疗剂的药物，特别是已获许可的抗抑郁药曲唑酮，并回顾了其在人类群体中使用的流行病学和试验数据。最后，我们探讨了未来研究使用曲唑酮或类似的 UPR 调节化合物对痴呆症患者进行疾病调节的潜在益处的方向。
未折叠蛋白反应效应物 XBP1u 抑制病毒基因表达和复制
摘要 未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种细胞稳态回路，通过三条 ER-核信号通路调节 ER 中的蛋白质合成和加工。一条通路由肌醇需要酶 1 (IRE1) 触发，该酶剪接 X-box 结合蛋白 1 (Xbp1) mRNA，从而使 XBP1s 表达。另一条 UPR 通路激活激活转录因子 6 (ATF6)。我们在这里表明，小鼠巨细胞病毒 (MCMV)（一种原型 b 疱疹病毒）利用 UPR 来调节其自身的生命周期。MCMV 在感染后早期激活 IRE1-XBP1 通路以减轻 XBP1u（未剪接的 Xbp1 mRNA 的产物）的抑制。XBP1u 通过阻断 XBP1s 和 ATF6 对病毒主要立即早期启动子的激活来抑制病毒基因表达和复制。这些发现揭示了 XBP1s 和 ATF6 作为病毒生命周期激活剂的冗余功能，以及 XBP1u 作为 XBP1s 和 ATF6 介导的激活的强效抑制剂的意外作用。
人脑活动的时空复杂性结构
保持体内平衡是生物健康的核心。偏差是由多种传感器对受伤，感染和其他炎症触发器产生的警报信号的反应。该警报系统的一个重要要素是先天免疫系统，该系统通过在细胞质或先天免疫细胞的膜中识别病原体/微生物或损伤相关的分子模式，例如巨噬细胞，树突细胞，以及T细胞，以及乳腺细胞，b细胞，b细胞和上皮细胞。先天免疫系统的激活会导致炎症，并且是自适应免疫系统激活的先决条件。另一个重要元素由未折叠的蛋白质反应（UPR）表示，这是内部质网的应力反应。UPR调节蛋白质抑制作用，并有助于炎症性疾病，例如癌症，糖尿病，肥胖和神经退行性疾病。此外，UPR在过敏性接触性皮炎中发挥了作用。这种炎症性皮肤疾病影响了5-10％的人群，是由识别低分子量的有机化学物质和金属离子的T细胞引起的。在这个微型审查中，我们通过先天免疫系统与过敏性接触性皮炎中细胞应力反应的相互作用讨论了炎症反应的编排，重点是UPR。
内质网功能的镉毒性
摘要：镉（CD）是一种重金属污染物，由于工业活动，采矿和农业实践，在环境中广泛分布。镉诱导的毒性通过多种机制对ER功能产生深远的影响，从而导致细胞功能障碍和病理后果。镉会破坏蛋白质折叠并激活展开的蛋白质反应（UPR）。CD暴露会导致错误折叠蛋白的积累，从而触发由临界ER跨膜传感器介导的UPR途径：IRE1，PERK和ATF6。随后的UPR旨在恢复ER稳态，但也可以在严重的压力条件下诱导凋亡。CD通过抑制SERCA泵来破坏ER钙稳态，从而进一步加剧了ER应力。活性氧的产生（ROS在CD毒性中也起着至关重要的作用，损坏了ER居住的蛋白质并扩增UPR激活）。镉也会影响脂质代谢。本综述研究了CD毒性会损害ER功能，蛋白质折叠和质量控制机制以及钙信号传导和脂质代谢失调的机制。在CD诱导的疾病（如癌症，神经退行性和心血管疾病）的发病机理中讨论了随后的细胞后果，包括氧化应激，凋亡和炎症。最后，必须探索潜在的治疗策略，以使CD对ER功能和人类健康的不利影响。