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化学蛋白质组学揭示 USP5（泛素羧基...
摘要：基于质谱的有限蛋白水解化学蛋白质组学方法已成为识别和分析小分子 (SM) 与其蛋白质靶标之间相互作用的有力工具。Gracilioether A (GeA) 是一种从海绵中分离出来的聚酮化合物，我们旨在利用这种策略追踪其相互作用组。DARTS（药物亲和力响应靶标稳定性）和 t-LiP-MS（靶向有限蛋白水解质谱）代表了本研究中使用的主要技术。DARTS 应用于 HeLa 细胞裂解物以识别 GeA 靶蛋白，并使用 t-LiP-MS 研究蛋白质与 GeA 结合的区域。通过使用表面等离子体共振 (SPR) 的结合研究和计算机分子对接实验，结果得到了补充。泛素羧基末端水解酶 5 (USP5) 被确定为 GeA 的一个有希望的靶点，并解释了 USP5-GeA 复合物的相互作用特征。USP5 是一种参与蛋白质代谢途径的酶，通过将降解蛋白质上的多泛素链分解为泛素单体。这种活性与不同的细胞功能有关，包括染色质结构和受体的维持、异常蛋白质的降解和致癌进展。在此基础上，这些结构信息为后续研究开辟了道路，重点是确定 Gracilioether A 的生物学潜力以及基于新结构骨架合理开发新型 USP5 抑制剂。
Cullin环泛素连接酶在心脏发育中的新作用
摘要：心脏发育是一个时空调节的过程，从胚胎阶段延伸到产后阶段。这种高度精心策划的过程的破坏会导致先天性心脏病或使心脏疾病或心脏衰竭使心脏易受。因此，对控制心脏发育的分子机制有深入的了解，对开发各种心脏疾病的创新疗法具有很大的希望。尽管已经取得了心脏发育的新型转录和表观遗传调节剂的重大进展，但探索影响这一过程的翻译后机制却滞后。culling环E3泛素连接酶（CRLS）是最大的泛素连接酶家族，控制约20％的细胞内蛋白的泛素化和降解。新兴证据发现了CRL在调节广泛的细胞，生理和病理过程中的关键作用。在这篇综述中，我们总结了有关CRL对心脏形态发生和成熟的多功能调节的最新发现，并呈现未来的观点，以促进我们对CRLS如何管理心脏发育过程的全面理解。
E3泛素蛋白连接酶lincr放大了tlr- ...
摘要：通过激活诸如MAP激酶和NF-κB信号途径等细胞内信号传导途径的激活，类似Toll样受体（TLR）诱导先天免疫反应，并在针对细菌或病毒感染的宿主防御中起重要作用。同时，TLR信号的过度激活导致各种炎症性疾病，包括自身免疫性疾病。TLR信号传导以平衡最佳免疫反应和炎症。但是，其平衡机制尚未完全理解。在这项研究中，我们将E3泛素连接酶lincr/ neurl3识别为TLR信号传导的关键调节剂。在有效的细胞中，因激动剂诱导的TLR3，TLR4和TLR5引起的JNK和p38 MAPK的持续激活显然被减弱。与这些观察结果一致，TLR诱导的一系列炎性细胞因子的产生显着减弱，这表明LINCR通过促进JNK和P38的激活来积极调节先天免疫反应。有趣的是，我们进一步的机械研究确定了MAP激酶的负调节剂MAPK磷酸酶-1（MKP1），是LINCR的泛素化靶标。因此，我们的结果表明，通过平衡LINCR（阳性调节剂）和MKP1（阴性调节器），TLR可以激活MAP激酶途径，这可能有助于诱导最佳免疫反应。
E3泛素连接酶ASB8促进selinexor诱导的蛋白酶体降解XPO1
Selinexor (KPT-330) 是一种具有强效抗癌活性的 Exportin-1 (XPO1, CRM1) 小分子抑制剂，最近已获得 FDA 批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，目前正在对许多其他适应症进行临床研究。由于 selinexor 与其他药物（尤其是硼替佐米和地塞米松）联合使用时经常表现出协同作用，因此采用更全面的方法来发现新的有益相互作用将具有重要价值。此外，对患者进行分层、个性化治疗和改善临床结果需要更好地了解药物反应背后的遗传脆弱性和耐药机制。在这里，我们使用 CRISPR-Cas9 功能丧失化学遗传学筛选来识别慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和 DLBCL 细胞系中 selinexor 与药物基因的相互作用。我们发现 TGF β -SMAD4 通路是多发性骨髓瘤细胞对 selinexor 耐药的重要介质。此外，该通路活性较高与接受 selinexor 治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期延长相关，这表明 TGF β -SMAD4 通路是预测治疗结果的潜在生物标志物。此外，我们还发现 ASB8（锚蛋白重复序列和 SOCS 盒含 8）是所有测试癌症类型中 selinexor 敏感性的共同调节剂，ASB8 敲除和过表达都会导致 selinexor 过敏。从机制上讲，我们表明 ASB8 促进了 selinexor 诱导的蛋白酶体降解 XPO1。这项研究深入了解了影响 selinexor 治疗反应的遗传因素，并可以支持预测性生物标志物和新药物组合的开发。
A20 与非催化泛素结合可预防银屑病关节炎样疾病和炎症
A20 是一种与人类疾病密切相关的抗炎蛋白。我们发现，表达 A20 的 ZF7 泛素结合基序的三种不同靶向突变的小鼠一致地发展出与银屑病关节炎具有相同特征的指关节炎，而表达 A20 的 OTU 或 ZF4 基序点突变的小鼠则没有表现出这种表型。A20 ZF7 小鼠的关节炎需要 T 细胞和 MyD88，对肿瘤坏死因子 (TNF) 和白细胞介素 17A 极其敏感，并且在无菌条件下持续存在。A20 ZF7 细胞表现出延长的 IKK 激酶活性，这导致体外和体内患病前小鼠爪中晚期 NF- κ B 反应基因的过度转录。此外，在 A20 的 ZF4 和 ZF7 基序中表达双突变 A20 蛋白的小鼠在围产期死于多器官炎症。因此，A20 的 ZF4 和 ZF7 基序以非催化方式协同预防炎症性疾病。
泛素和 SUMO 结合作为急性髓系白血病对化疗反应的生物标志物
泛素和泛素样 SUMO 与数千种蛋白质共价结合，以调节其功能和命运。参与其结合的许多酶在癌症中失调，并参与癌细胞对疗法的反应。我们在此描述了这些酶活性的生物标志物的鉴定及其用于预测急性髓系白血病 (AML) 对标准化疗（柔红霉素-DNR 和阿糖胞苷-Ara-C）反应的用途。我们比较了化学敏感和化学抗性的 AML 细胞提取物与蛋白质阵列上点缀的 9,000 种蛋白质上的泛素或 SUMO-1 结合的能力。我们鉴定了 122 种蛋白质，这些翻译后修饰物的结合标志着 AML 对 DNR 和/或 Ara-C 的抗性。基于此特征，我们定义了一个统计评分，用于预测 AML 患者对标准化疗的反应。我们最终开发了一种微型检测方法，可以轻松评估所选生物标志物的修饰水平，并在患者细胞提取物中对其进行了验证。因此，我们的工作确定了一种新型的泛素基生物标志物，可用于预测癌症患者对治疗的反应。
基于机器视觉的DC断路器中开放运动特征的检测
牙菌菌生物膜内链球菌与白色链球菌之间的生态相互作用是驱动龋齿发病机理的重要因素。这项研究旨在调查s。mutans c。白色疾病的生长和通过细胞外膜囊泡（EMV）和泛素化调节（一种关键蛋白转化后修饰）的调节。我们建立了一个Transwell共培养模型，以实现s之间的“联系 - 独立”相互作用。mutans and c。白色唱片。s。mutans eMV与c直接关联。白色念珠菌细胞并促进生物膜的形成和生长。Quantertative泛素化分析显示了s。Mutans极大地改变了c。白色唱片。我们确定了整个c的10,661个泛素化位点。白色唱片蛋白质组及其在与翻译，代谢和应激适应性相关的途径中的富集。与s共同培养。突变导致对糖分解代谢和减少功率产生的398种蛋白质上的泛素化上调。s。mutans上调了c的超氧化物歧化酶3。白色念珠菌，诱导其降解和高度增强的活性氧水平，并同时刺激c。白色唱片的生长。我们的发现阐明了EMV和泛素化调制，作为控制s的关键机制。mutans-c。白色唱片相互作用，并为促进性口服生物膜环境提供新的见解。这项研究显着提高了对牙齿斑块营养不良和龋齿发病机理基础的复杂分子相互作用的理解。
UHRF1依赖性PAF15泛素信号的终止由USP7和ATAD5
摘要UHRF1依赖性的泛素信号在维持DNA甲基化的调节中起着不可或缺的作用。uhrf1催化PAF15（PAF15UB2）的瞬时双单偶联化，该单次单位化在DNA复制过程中调节DNMT1在DNA甲基化位点的定位和激活。尽管UHRF1介导的PAF15泛素信号传导的启动已经相对良好，但其终止终止的机制以及如何在维持DNA甲基化完成后尚未阐明它们的终止。这项研究表明，USP7的去泛素化和ATAD5（酵母中的ELG1）卸载是从染色质中去除PAF15的关键过程。在复制染色质时，USP7在与DNMT1的复合物中专门与PAF15UB2相互作用。USP7耗竭或抑制USP7和PAF15之间的相互作用会导致染色质上PAF15UB2异常积累。此外，我们还发现，PAF15（PAF15UB0）的非泛素化形式以ATAD5依赖性方式从染色质中删除。PAF15UB2在染色质上保持高水平，这表明维持DNA甲基化的完成对于终止UHRF1介导的泛素信号是必不可少的。这一发现提供了在S相结束时如何拆卸维持DNA甲基化机制的分子底蕴。
E3 泛素连接酶 Cbl-b 预测乳腺癌的良好预后
结果：在 54.1% (158/292) 的乳腺癌组织样本中检测到 Cbl-b 表达。Cbl-b 表达与 DFS 相关（p = 0.033），但与本研究中已知的临床病理因素无显著相关性。对数秩分析表明，Cbl-b 表达与更好的 OS（p = 0.013）和 DFS（p = 0.016）相关。多变量分析表明，Cbl-b 表达是乳腺癌的独立预后因素。我们构建的用于预测 OS 的列线图结合了 Cbl-b 表达、年龄、肿瘤大小、淋巴结转移和组织学分级。除肿瘤大小外，所有上述因素和诊断日期都用于构建 DFS 列线图。列线图的 C 指数分别为 0.735 和 0.678。我们的新临床模型在预测 OS 方面优于 TNM 分期。
泛素和相思性作为急性髓样白血病的生物标志物对化学疗法的反应
泛素和类似泛素的SUMO共价结合到数千种蛋白质以调节其功能和命运。与其偶联的许多酶在癌症中均具有异化，并参与癌细胞对疗法的反应。我们在这里描述了这些酶活性的生物标志物及其用于预测急性髓样白血病（AML）对标准化疗（Daunorubicin-DNR和Cytarabine-ARA-CAR）的反应。我们比较了从化学敏感和化学耐药的AML细胞中提取物在蛋白质阵列上发现的9,000种蛋白质上偶联的泛素或SUMO-1的提取物的能力。我们识别了122个蛋白质，这些蛋白质通过这些翻译后的修改器的结合标记了对DNR和/或ARA-C的抗性。基于此签名，我们定义了预测AML患者对标准CHEMAPER的反应的坚定评分。我们最终开发了一种小型化测定，允许轻松评估所选生物标记物的修改水平，并在患者细胞提取物中验证了它。因此，我们的工作确定了一种新型的基于泛素的生物标志物，可用于预测癌症患者对治疗的反应。