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div> Decitabine的细胞毒性，并通过SUMO依赖性E3连接酶Topors
核苷类似法替滨（或5-Aza-DC）用于治疗几种血液癌。将其三磷酸化并掺入DNA后，5-Aza-DC诱导共价DNA甲基转移酶1 DNA - 蛋白交联（DNMT1-DPC），从而导致DNA低甲基化。然而，5-aza-DC的临床结果有所不同，复发很常见。使用基因组尺度CRISPR/CAS9屏幕，我们绘制确定5-Aza-DC灵敏度的因素。毫无疑问，我们发现DCMP Deaminase DCTD的丢失会引起5-AZA-DC抗性，这表明5-Za-dump的产生是细胞毒性的。结合了DCTD脱氧细胞中随后的遗传筛选的结果，以及鉴定DNMT1-DPC-近端蛋白质组的鉴定，我们发现了泛素和SUMO1 E3连接酶，TOPOSE，TOPORS，TOPORS，TOPORS，TOPORS，作为新的DPC修复因子。TOPORS被招募到Sumoymet的DNMT1-DPC并促进其降解。我们的研究表明，当DPC修复受到损害时，5-Aza-DC诱导的DPC会引起细胞毒性，而野生型细胞中的细胞毒性则来自扰动的核苷酸代谢，潜在地奠定了未来对预测性生物标记治疗的基础的基础。
onscodesign Precision Medicine和Navigo蛋白GMBH
dijon（法国），2024年5月15日，6:00 pm Cest- odsigsign Precision Medicine（OPM）（ISIN：FR001400CM63； Mnemonic：Mnemonic：Alopm），一家专门用于治疗抗药性和转移性癌症的生物疗法（专门）的生物药物（HAL）gmby gmbh（专门研究基于Affilin®技术平台的精确医学应用程序的发现和开发，宣布了针对新的系统性放射线抑制剂的发现和开发的战略合作协议的签名。OPM运营着专门用于精密医学的三个技术平台。Oncosniper是一种使用AI的技术，可以选择和验证参与抗性和转移性癌症的新治疗靶标，尤其是在肿瘤细胞表面上专门表达的激酶和靶标。目的是根据其3 RD技术平台Promethe®的Nanocyclix®技术平台和新的放射性治疗剂发现和开发新的激酶抑制剂。放射性抑制剂的构建基于对癌细胞表面（表面抗原）的特定靶标的鉴定，以及小分子，肽，抗体或小蛋白（如affilin®）靶向分子的靶向分子，这些分子对已识别的靶标的高度特异性，可以驱动a，β+ - 或trigter和trigter和trigter trugter和trigter trugter和tryor。这种治疗方法在治疗转移性前列腺癌（Pluvicto®； Novartis）和无法手术或转移性胃肠道神经内分泌肿瘤（Lutathera®; Novartis）方面已经得到了临床证明。OPM选择了Navigo Proteins GmbH的专有技术Affilins®作为生物靶向分子来支持其Promethe®平台。affilins®是源自人类泛素的小蛋白，这是一种天然存在于所有细胞中的蛋白质。大量的泛素变体在大型文库中可用，其中每个变体在其表面上以略有不同的方式修改，并且失去了其自然生物学功能，但可能与给定的靶标结构结合。噬菌体显示选择和筛选用于识别有选择性结合并高亲和力与靶向表面抗原（如抗体）结合的affilins®。Affilins®的分子量是改善药代动力学的抗体的1/15，尤其是消除的分布和途径，这主要是通过肾脏。与抗体不同，Affilins®对蛋白酶，酸和碱有抵抗力，并且可以高度恒温，从而促进其放射性标记。因为它们是人类衍生的，因此Affilins®的免疫原性风险低（注射后不需要的免疫反应）。分子没有像抗体那样的翻译后修饰，可以在简单的细菌系统中产生它们。affilins®具有高度的工程性，可以与其他功能元素结合使用，从而使分子的模块化设计适合于临床需求。由于所有这些原因，Affilin®分子非常适合用作放射线抑制分子。
转录重编程恢复全脑范围内的 UBE3A，并挽救 Angelman 综合征小鼠模型中的行为表型
天使综合征 (AS) 是一种由大脑中泛素连接酶 E3A (UBE3A) 基因表达缺失引起的神经遗传疾病。UBE3A 基因在脑神经元中是父系印记。AS 的临床特征主要是由于大脑中母系表达的 UBE3A 缺失所致。大脑中存在父系 UBE3A 的健康拷贝，但被长非编码反义转录本 (UBE3A-ATS) 沉默。在这里，我们证明人工转录因子 (ATF-S1K) 可以在成年小鼠天使综合征 (AS) 模型中沉默 Ube3a-ATS 并恢复父系 Ube3a 的内源性生理表达。向尾静脉单次注射表达 ATF-S1K 的腺相关病毒 (AAV) (AAV-S1K) 即可实现全脑转导，并将神经元中的 UBE3A 蛋白恢复至野生型蛋白的 25%。ATF-S1K 治疗对靶位点具有高度特异性，在 AAV-S1K 给药 5 周后未检测到炎症反应。AAV-S1K 治疗 AS 小鼠在探索性运动（涉及粗大和精细运动能力的任务）中表现出行为恢复，类似于 AS 患者的低步行和速度。单次注射 AAV-S1K 治疗 AS 的特异性和耐受性表明 ATF 可作为 AS 的一种有前途的转化方法。
TIR1 转基因在秀丽隐杆线虫生殖干细胞中激发生长素诱导的 LAG-1 降解的效率比较
生长素诱导降解 (AID) 系统最初由 Dernburg 实验室引入秀丽隐杆线虫，现已成为研究基因功能的组织特异性和/或时间方面的一种广泛使用的方法（Zhang 等人，2015 年；Ashley 等人，2020 年；Martinez 等人，2020 年）。AID 系统利用植物来源的 E3 泛素连接酶 TIR1，在用植物生长激素生长素处理后特异性地降解与“降解决定子”标签融合的蛋白质。为了提高 AID 系统的实用性，Ward 实验室最近生成了一组扩展的 TIR1s 转基因，由不同的组织特异性启动子控制（Ashley 等人，2020 年）。在这里，我们旨在比较不同种系表达的 TIR1 转基因降解转录因子 LAG-1 的效率，该转录因子的 C 端带有降解决定子 (Chen et al. , 2020)。如图 1 所示，这些 TIR1 转基因由以下启动子驱动：gld-1p (Zhang et al. 2015)、mex-5p (Ashley et al. 2020)、sun-1p (Ashley et al. 2020) 和 pie-1p (Kasimatis et al. 2018)，并含有所示的 C 端荧光蛋白和 3' 非翻译区 (图 1A)。
博士后培训研究员：化学，靶向蛋白质降解候选信息
背景我们正在寻找一位才华横溢的化学家加入我们的蛋白质降解中心（CPD），该中心由慈善捐赠资助。我们的使命是进步和部署靶向蛋白质降解（TPD）研究癌症生物学并发展突破性癌症治疗方法。CPD程序跨越了三个主要研究主题：靶向嵌合体（Protac），分子胶水降解器（MGD）和启用新型E3 E3泛素连接酶。高度协作中心与癌症药物发现中心（CCDD）有关，旨在利用ICR和我们的医院合作伙伴皇家马斯登（Royal Marsden）的广泛专业知识和能力，以开发从初始概念到诊所的蛋白质降解者，包括ICR内外。这是一个高度协作的多学科团队中的化学生物学地位。候选人将用于房屋生物学和药代动力学数据以及结构信息来设计新分子，并开发和执行合成路线以将其制成实验室。候选人将发展他们在有机化学方面的现有技能，并学习或增强其在应用药物化学和化学生物学方面的知识和经验。候选人还将接受培训以使用生化和基于细胞的测定方法测试项目化合物。
MID1 中 RING 结构域的缺失会导致人类大脑发育过程中的模式缺陷
X 连锁的 Opitz BBB/G 综合征 (OS) 是一种单基因疾病，其症状在胚胎发育早期就已出现。OS 是由 X 连锁基因 MID1 的致病变异引起的。疾病相关变异分布于整个基因位点，除包含 E3 泛素连接酶活性的 N 端 RING 结构域外。通过使用基因组编辑的人类诱导多能干细胞系，我们在此表明，缺乏含有 MID1 RING 结构域的异构体会导致人脑类器官出现严重的模式化缺陷。我们观察到明显的神经源性缺陷，神经组织减少，同时脉络丛样结构增多。转录组分析揭示了模式化通路在很早的时候就失调了，甚至在神经诱导之前就失调了。值得注意的是，观察到的表型与 MID1 完全敲除类器官中观察到的表型形成鲜明对比，表明存在导致模式缺陷的不同机制。这些表型的严重性和早期发作可能解释了为什么没有携带编码 N 端 RING 域的 MID1 基因外显子 1 中的致病变异的患者。
论文的主题
论文主题：BAP1/ASXLS复合物及其相互作用伙伴的生化和功能表征：对表观遗传调节，细胞周期控制和肿瘤抑制的影响。Affar博士的团队对表观遗传调节的复杂机制感兴趣，特别是与PolyComb组的蛋白质有关。BAP1/ASXLS复合物，表观遗传调节中的关键参与者是我们研究的核心。尽管它们的重要性，但仍然有很多事情可以发现BAP1/ASXLS蛋白如何促进表观遗传调节以及它们的放松管制如何影响癌症和其他疾病。使用先进的基因组学方法，生物信息学，蛋白质组学和小鼠遗传学（包括CRISPR/病例技术），我们旨在发现BAP1/ASXLS蛋白在表观遗传调节和癌症中的作用和机制。这个项目是在蛋白质组学，基因组学和细胞信号传导的最前沿学习方法和概念的绝佳机会。El Bachir Affar博士的研究团队旨在招募非常有动力的学生博士学位。候选人必须接受分子生物学，生物化学或生物医学科学或相关学科的培训，具有出色的注释，组织技能，并且对细胞信号传导和分子肿瘤学有生动的兴趣。年度奖学金28,000美元，有兴趣的候选人必须提交课程，大学笔记的陈述和单个PDF文档中的求职信，致为：El Bachir Affar，博士（El.bachir.affar@umontreal.ca） https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term= el%2C+Affar选择出版物：核链接氨基酸供应（Nature Comm 2021）https://pubmed.ncbi.nlm.nlm.nih.gov/3488888888888888888888887888888715/肿瘤抑制BAP1（自然通讯2018）的去泛素酶活性工艺（自然通讯2020）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33230107/自体泛素化保护肿瘤抑制BAP1免受胞质隔离的影响，由胞质隔离免受胞质的隔离，由dypical ubiquitin ubigitin ubase ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubease ubeasual ubequel ubebase ubequarl ubequel ubequar ubequar ubequar ubequar ubequar ubequar ube ube 2014） https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24703950/
CBL-B – 即将推出的免疫肿瘤学靶点
摘要 简介：E3 泛素连接酶 Cbl-b 是免疫肿瘤学中的一种新靶点，在调节 T 细胞活化和信号通路方面发挥着关键作用。通过促进关键信号蛋白的泛素化和降解，Cbl-b 调节免疫反应，维持免疫稳态并防止不必要的 T 细胞增殖。Cbl-b 作为癌症免疫治疗靶点的治疗潜力在于其对免疫抑制肿瘤微环境的贡献，目前正在努力开发小分子抑制剂。 涵盖的领域：我们回顾了 2018 年至 2024 年针对 Cbl-b 的小分子和抗体-药物偶联物。这些专利是通过公开数据库收集的，并使用手稿中描述的内部开发的化学信息学工作流程进行分析。专家意见：靶向 Cbl-b 是免疫肿瘤学的一种有前景的方法，它提供了一种新的途径来增强免疫系统对抗癌症的能力，而不仅仅是 PDL1/PD1 抑制。Cbl-b 抑制剂的开发和临床进展，正如正在进行的试验所证明的那样，标志着朝着利用这一靶点获得治疗效益迈出了重要一步。总体而言，Cbl-b 的战略抑制对改善癌症免疫治疗结果具有重大希望，预示着抗癌斗争的新时代。
重塑肿瘤微环境：免疫调节药物在 B 细胞肿瘤中的多功能性
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物 (IMiD) 是具有直接杀肿瘤活性和由肿瘤微环境 (TME) 中的多种免疫细胞介导的间接作用的抗肿瘤化合物。IMiD 在包括多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在内的一系列 B 细胞肿瘤中表现出显著的治疗效果。最近，免疫疗法的出现彻底改变了这些 B 细胞肿瘤的治疗。然而，免疫疗法的成功受到 TME 中的免疫抑制信号和功能失调的免疫细胞的限制。由于具有多效免疫生物学特性，IMiD 在与单克隆抗体、免疫检查点抑制剂或 CAR-T 细胞疗法联合使用时，已在临床前模型中显示出产生协同效应，其中一些已成功应用于临床，并改善了对一线和复发/难治性环境的反应。从机制上讲，尽管 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN) 被认为是负责 IMiD 抗肿瘤活性的主要分子靶点，但基于 IMiD 的 TME 再教育的确切作用机制仍然很大程度上未知。本综述概述了 IMiD 在调节免疫细胞功能方面的应用及其在增强多种 B 细胞肿瘤免疫疗法疗效方面的应用。
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20