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线粒体减少氨基氧霉素的成分1 p。 ...
缩写：165t，位于165位的苏氨酸（突变体）； A165，位于165位的丙氨酸（野生型）； AAV，腺相关病毒； ACTB，β-肌动蛋白； Alt，丙氨酸氨基转移酶； AST，天冬氨酸氨基转移酶； ATF6，激活转录因子6； CHX，环己酰亚胺； CQ，氯喹； DBEQ，Dibenzylquinazoline-2,4-二胺； ECL，增强的化学发光； ERAD，内质网相关降解； FACL4，脂肪酸-COA连接酶4; GCKR，葡萄糖酶调节剂； GWAS，全基因组协会研究； HMARC1，人线粒体减少的组件1； IP，免疫沉淀； IRE1，内切核酸酶肌醇提高酶1； ITR，反向终端重复；妈妈，线粒体相关的膜； MARC1，线粒体减少氨基氧霉素的成分1； MASLD，代谢功能障碍相关的脂肪分裂肝病； Mboat7，包含7的膜结合的O-酰基转移酶结构域； MMARC1，小鼠线粒体减少的成分1； ORO，油红色O染色； PERK，蛋白激酶R样性内质网（ER）激酶； PNPLA3，含patatin样磷脂酶结构域的蛋白3； RTA，相对总丰度； Ru，相对单位； SD，标准偏差； SDS，十二烷基硫酸钠； SDS-PAGE，十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳； SEM，平均值的标准误差； TM6SF2，跨膜6超家族成员2; UBC，泛素C; UBE2E1，泛素结合酶E2-E1; UBE3EC，泛素蛋白连接酶E3C; UPR，展开的蛋白质反应； UPS，泛素介导的蛋白酶体（降解）系统； VCP，含勇气的蛋白质。
SUMO1的泛素化和小分子降解器的降解扩展了小鼠的存活率
发现了激活泛素连接酶介导的泛素化和在癌细胞中靶向癌蛋白的泛素化和降解的小分子降解者一直是一种难以捉摸的治疗策略。在这里，我们报告了基于NCI药物的化合物库的基于癌细胞的药物筛选，该筛选能够鉴定与泛素蛋白相关的小子相关修饰剂1（SUMO1）的小分子降解器（SUMO1）。命中化合物CPD1的类似物的结构活性关系研究导致识别具有改善性能和体外和体内抗癌效力的铅化合物HB007。基因组尺度CRISPR-CAS9敲除屏幕确定了Cullin 1（Cul1）E3泛素连接酶的底物受体F-box蛋白42（FBXO42），这是HB007活性所需的。使用HB007下拉蛋白质组学测定法，我们将HB007的结合蛋白作为细胞质激活/增殖相关蛋白1（caprin1）。Biolayer干涉法和复合竞争性免疫印迹测定法证实了HB007与Caprin1的结合的选择性。与caprin1结合时，HB007诱导caprin1与FBXO42的相互作用。fbxo42然后将SUMO1募集到Caprin1-Cul1-FBXO42泛素连接酶复合物，其中SUMO1在几个人类癌细胞中泛素化。HB007在植入小鼠中的患者肿瘤衍生异种移植物中有选择性降解SUMO1。全身施用HB007抑制了小鼠中患者衍生的大脑，乳腺癌，结肠和肺癌的进展，并增加动物的存活率。这种基于癌细胞的筛查方法使发现了SUMO1的小分子降解器，并且可能有助于识别其他小分子降解剂的其他小分子降解器。
MDC1将佩里诺的招募介导为DNA Double ...
泛素化与DNA双链断裂的识别和修复至关重要。衔接蛋白MDC1介导关键DNA损伤反应E3泛素连接酶RNF8的募集到断裂位点。它是通过涉及RNF8 FHA结构域的磷酸化依赖性方式直接与RNF8相互作用的，从而在休息位点启动了靶向的染色质Ubiq-脉络性。在这里，我们报告MDC1还直接与另外两个E3泛素连接酶，佩里诺1和2结合，这些连接酶最近与DNA损伤响应有关。通过生化，生物物理和X射线晶体学方法的结合，我们揭示了MDC1-Pellino复合物的分子细节。此外，我们表明，在哺乳动物细胞中，MDC1通过两种蛋白质之间的直接磷酸化相互作用介导了佩里诺募集到DNA双链断裂的位点。总的来说，我们的发现为控制基因组稳定性维持的泛素化途径提供了新的分子见解。
经理Tomáš Liďák 教育 出版物 资助 会议
利达克，T.；巴洛霍娃，N.；科里内克，V.；塞德拉切克，R.； Balounova，J.；卡斯帕雷克，P.； Cermak，L. CRL4-DCAF12 泛素连接酶在精子发生和 T 细胞活化过程中控制 MOV10 RNA 解旋酶。诠释。 J。莫尔。科学2021，22，5394，doi：10.3390/ijms22105394。 *
患者案例讨论与Celmods治疗Paul ...
BMSC，骨髓间充质干细胞； Celmod，Cereblon E3连接酶调节药物； CRBN，Cereblon； CRL4，Cullin 4环泛素连接酶； Cul4，基于Cullin-Ring的E3泛素 - 蛋白连接酶； DDB1，损伤特异性DNA结合蛋白1； Dex，地塞米松； IFN，干扰素； il，白介素； IMID，免疫调节药物； NCAM，神经细胞粘附分子； NK，自然杀手； ROC1，Cullins 1的调节剂； TCR，T细胞受体； TGF，转化生长因子； UB，泛素； VCAM，血管细胞粘附分子； VEGF，血管内皮生长因子。1。Lonial S等。柳叶刀血肿。2022; 9（11）：E822-E832; 2。Richardson PG等。 n Engl J Med。 2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。 的数字来自：（左）Sato T等。 前细胞开发生物。 2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。 前疫苗。 2021; 12：632399。 2Richardson PG等。n Engl J Med。2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。的数字来自：（左）Sato T等。前细胞开发生物。2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。前疫苗。2021; 12：632399。2
术后放疗的生存益处...
蛋白质泛素化在蛋白质稳态中起关键作用。泛素化可能调节蛋白质的稳定性，活性，蛋白质 - 蛋白质相互作用和定位。泛素化受到两组对抗酶，E3泛素连接酶和去泛素酶的调节。始终如一地，去泛素酶与所有生物过程有关。OTUB1，一种OTU家庭去泛素酶，是发育，癌症，DNA损伤反应和免疫反应的关键调节剂。OTUB1通过至少两种不同的机制拮抗广泛的蛋白质的泛素化。除了直接去泛素化外，OTUB1还可以通过从某些泛素 - 偶联酶（E2）中抑制泛素转移来抑制泛素化。在这篇综述中，我们从蛋白质泛素化和去泛素化的一般背景开始。接下来，我们介绍OTUB1的基本特征，然后详细介绍OTUB1的更新生物学功能。之后，我们讨论了OTUB1功能的多功能性和特定性的潜在机制。最后，我们讨论了OTUB1可能是癌症的潜在治疗靶点的观点。
大豆GMSAUL1，真正的U-Box E3连接酶...
摘要：E3泛素连接酶在植物免疫中起重要作用，但以前尚未研究它们在大豆中的作用。在这里，我们使用了豆荚病毒病毒（BPMV）介导的病毒诱导的基因沉默（VIGS）来研究大豆中GM Saul1（衰老相关的E3泛素连接酶1）同源物的功能。同时同时沉默了两个密切相关的SAUL1同源物时，大豆植物显示出自动免疫表型，这些表型显着缓解了高温，这表明GM Saul1a/1b可能会受到R蛋白的保护。有趣的是，沉默的GMSAUL1A/1B导致GM MPK6的激活降低，但GM MPK3的激活增加而响应于GMMPK22，这表明GM MPK3的激活很可能导致GM Saul1a/1b-Sbiled植物中观察到的激活免疫。此外，我们提供了GM Saul1a是一个振奋的E3连接酶的证据。共同表明，GM Saul1在调节大豆的细胞死亡和免疫力中起负面作用。
科学期刊
泛素化是通过电离辐射（IR）诱导的DNA双链断裂（DSB）的正确修复所需的至关重要的翻译后修饰。dsbs主要通过同源重组（HR）修复，并且在不存在的情况下非同源末端连接（NHEJ）。此外，微型学介导的终端连接（MMEJ）和单链退火（SSA）提供了备份DSBS修复途径。然而，控制其使用的机制仍然知之甚少。通过在IR之后使用泛素系统的高分辨率CRISPR筛选，我们会系统地揭示细胞存活所需的基因，并阐明E3泛素连接酶SCF Cyclin F在依赖细胞周期依赖性DSB修复中的关键作用。我们表明，SCF细胞周期蛋白介导的EXO1降解可防止有丝分裂中的DNA末端切除，从而允许MMEJ发生。此外，我们确定了一个保守的细胞周期蛋白识别基序，与其他细胞周期蛋白所使用的基序不同，对细胞周期蛋白的特异性具有广泛的影响。
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。
E3 连接酶分析与筛选
TR-FRET E3 检测涉及铽标记的 TUBE，其与由目标 E3 连接酶合成的荧光素标记的多泛素链结合。铽和荧光素是一对 FRET 对，因此含有荧光素标记的泛素的多泛素链在与铽-TUBE 结合时会产生 FRET 信号。该信号可以以均质、高通量的形式随时间监测，使其成为小分子筛选的理想选择。