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CRISPR屏幕在IPSC衍生的神经元中揭示了tau proteostasis 的原理 人类诱导的多能干细胞的扰动细胞图集 多态串联重复在免疫景观上形状的单细胞基因表达 蛋白质生成进化扩散 注释冷冻卷：机器学习挑战 胎盘猪中的胎盘HIGF1纳米颗粒基因治疗在肝脂质和葡萄糖代谢相关的信号通路中以胎儿性别特异性方式改善胎儿生长限制相关的变化 西尼罗河病毒在欧洲传播的生物气候建模，特别关注乌克兰 单元格中的信号：用于治疗的多模式和上下文化的机器学习基础 SPAMTP：空间代谢组学和转录组学数据的综合统计分析和可视化 使用捕获的离子迁移率和DDAP 通过成对的细胞表面和病毒1 增强了慢病毒基因递送到哺乳动物细胞 坏死性到凋亡信号轴是炎症性肠病的基础 Devider：多种单倍型的长阅读重建 pyr1生物传感器驱动的全基因组CRISPR筛选，用于改善Kluyveromyces Marxianus的单甲苯样产生 果糖-2,6-双磷酸盐恢复TDP-43病理 - bean（psophocarpus tetragonolobus）
蛋白质tau的抽象聚集定义了tauopathies，其中包括阿尔茨海默氏病和额颞痴呆。特定的神经元亚型有选择地容易受到tau聚集的影响，随后的功能障碍和死亡，但潜在的机制尚不清楚。系统地揭示了控制人类神经元中Tau聚集体积累的细胞因子，我们在IPSC衍生的神经元中进行了基于基因组CRISPRI的修饰筛网。屏幕发现了预期的途径，包括自噬，以及意外的途径，包括ufmylation和GPI锚构成。我们发现E3泛素连接酶CUL5 SOCS4是人类神经元中tau水平的有效修饰符，泛素化tau，与小鼠和人类中的auopanty的脆弱性相关。线粒体功能的破坏会促进tau的蛋白酶体错误处理，从而产生tau蛋白水解片段
RNF138通过抑制IRF3激活来下调抗病毒先天免疫 对Monkeypox（MPOX）病毒抗原免疫的血清监管
摘要：一种病毒感染激活转录因子IRF3和NF-κB，它们协同诱导I型干扰素（IFNS）。在这里，我们将E3泛素连接酶RNF138鉴定为病毒触发的IRF3激活和IFN-β诱导的重要负调节剂。RNF138的过表达抑制了病毒诱导的IRF3激活和IFNB1基因的转录，而RNF138的敲除促进了病毒诱导的IRF3的激活和IFNB1基因的转录。我们进一步发现，RNF138促进了PTEN的泛素化，随后抑制了PTEN与IRF3的相互作用，这对于PTEN介导的IRF3的核易位至关重要，从而抑制IRF3进口到核中。我们的发现表明，RNF138通过抑制PTEN与IRF3的相互作用来负调节病毒触发的信号传导，这些数据为细胞抗病毒反应的分子机制提供了新的见解。
通过RBM39降解靶向剪接体会导致高风险神经母细胞瘤模型的出色响应
异常的替代前MRNA剪接在MYC驱动的癌症中起关键作用，因此可能代表了治疗性脆弱性。在这里，我们表明神经母细胞瘤是一种以剪接失调和剪接依赖性为特征的MYC驱动的癌症，需要剪接因子RBM39才能存活。indisulam是一种“分子胶”，其选择性地将RBM39募集到CRL4-DCAF15 E3 E3泛素连接酶以用于蛋白酶体降解，对神经母细胞瘤具有高效的有效性，导致在多种高风险疾病模型中导致无效的无毒性毒性，导致显着反应。遗传耗竭或Indisulam介导的RBM39降解可引起明显的全基因组剪接异常和细胞死亡。从机械上讲，DCAF15对RBM39和高级表达的依赖性决定了神经母细胞瘤对indisulam的精致灵敏度。我们的数据表明，通过精确抑制神经母细胞瘤的脆弱性RBM39来靶向失调的剪接体是一种有效的治疗策略。
LZTR1 功能丧失突变体的跨物种分析……
摘要 RAS GTPases 是高度保守的蛋白质，参与有丝分裂原信号的调节。我们之前描述了一种由底物衔接蛋白 LZTR1 形成的新型 Cullin 3 RING E3 泛素连接酶复合物，该复合物结合、泛素化并促进 RAS GTPase RIT1 的蛋白酶体降解。此外，其他人还描述了这种复合物还负责经典 RAS GTPases 的泛素化。在这里，我们分析了果蝇和小鼠中 Lztr1 功能丧失突变体的表型，并证明了它们对 RIT1 直系同源物的生化偏好。此外，我们表明 Lztr1 在小鼠中是单倍体充足的，并且可以通过删除 Rit1 来挽救纯合无效等位基因的胚胎致死性。总体而言，我们的结果表明，在模型生物中，RIT1 直系同源物是 LZTR1 的首选底物。
非小细胞肺癌 MET 外显子 14 跳跃变异的当前和未来治疗选择
近膜 (JX) 结构域，其中包含 PKC 磷酸化位点 (S985)、胱天蛋白酶切割位点 (D1002) 和 E3 泛素连接酶 CBL (Casitas-B 系淋巴瘤) 对接位点 (Y1003)，均控制 RTK 活性的下调 (图 1a)。3–7 这种改变破坏了外显子 14 两侧的内含子剪接位点，包括内含子 13 的剪接受体位点和内含子 14 的剪接供体位点，或外显子 14 编码序列本身内的突变，都会导致外显子 14 在转录本中跳跃。这些突变中最常见的是碱基替换，其次是插入/缺失。因此，导致MET外显子14跳跃的可变剪接事件会激活MET-HGF通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并阻止细胞凋亡（图1b）。
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
2024; 15(5): 1366-1377. doi: 10.7150/jca.89831 研究论文薯蓣皂苷通过下调非小细胞肺癌细胞的
人类恶性肿瘤表现出 survivin 水平升高，并且与不良预后有关。针对 survivin 表达是一种有前途的癌细胞治疗策略。天然化合物因其无毒、无创且可有效治疗多种疾病而成为研究的热门话题。在目前的研究中，我们发现，作为一种天然化合物，薯蓣皂苷对 NSCLC 细胞系具有显著的抗肿瘤活性，抑制 NSCLC 细胞活力并促进细胞凋亡。进一步的机制研究表明，薯蓣皂苷通过加强 survivin 与 E3 泛素连接酶 Fbxl7 之间的相互作用来促进泛素化介导的 survivin 降解。此外，薯蓣皂苷在异种移植肿瘤模型中表现出强大的肿瘤抑制作用，薯蓣皂苷治疗导致肿瘤体积和重量显着下降。根据我们的研究结果，薯蓣皂苷有望成为非小细胞肺癌治疗的潜在抗肿瘤药物。
蛋白质Neddylation——一种用于中枢神经系统疾病靶向治疗的蛋白质翻译后修饰新策略
Neddylation 是一类将泛素样蛋白 NEDD8 与底物蛋白连接在一起的蛋白质翻译后修饰，可参与多种重要的细胞过程并产生多种生物学效应。目前，Neddylation 底物研究最为深入的是 Cullin 蛋白家族，它是 Cullin-RING E3 泛素连接酶复合物的核心亚基，通过促进多种关键调控蛋白的泛素化和随后的降解来控制许多重要的生物学过程。中枢神经系统中蛋白质 Neddylation 的正常或异常过程可导致一系列正常功能的发生和疾病的发展，从而提供一种有吸引力、合理且有效的靶向治疗策略。因此，本研究对中枢神经系统中的 Neddylation 现象进行综述，并总结相应的底物，最后详细描述了 Neddylation 与中枢神经系统疾病的关系以及可能通过调控 Neddylation 来治疗相关疾病的治疗方法。
化学改良抑制剂的细胞验证鉴定出 OTUB2 上的单泛素化
摘要：泛素硫酯酶 OTUB2 是一种来自卵巢肿瘤 (OTU) 去泛素酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，在肿瘤进展和转移过程中经常过度表达。因此，OTUB2 抑制剂的开发被认为具有治疗重要性，但针对 OTUB2 的有效且选择性小分子抑制剂却很少。本文，我们描述了一种改进的 OTUB2 抑制剂 LN5P45 的开发，该抑制剂包含一个与活性位点半胱氨酸残基共价反应的氯乙酰肼部分。LN5P45 在活细胞中表现出出色的靶标参与度和蛋白质组范围的选择性。重要的是，LN5P45 以及其他 OTUB2 抑制剂强烈诱导 OTUB2 在赖氨酸 31 上的单泛素化。我们提出了未来 OTUB2 相关治疗的途径，并表明本研究开发的 OTUB2 抑制剂有助于揭示相关生物学的新方面，并开启有关理解 OTUB2 在翻译后修饰水平上的调控的新问题。■ 介绍
临床试验研究的现状和免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌TRIM7和抗病毒免疫之间的相互作用
TRIM7已被证明在促进宿主防御病毒感染和调节免疫信号通路方面具有重要作用。作为E3泛素连接酶，它催化了各种底物的泛素化，包括衔接蛋白（MAV和STING）和转录因子（NF-K B和IRF3），从而在免疫信号途径上施加阳性或负调控。然而，病毒已开发出免疫逃避机制来抵消TRIM7。某些病毒可以通过将其靶向降解或隔离其靶标的TRIM7功能来抑制TRIM7功能。TRIM7甚至可以通过泛素化病毒蛋白（包括对组织和物种偏向主义至关重要的包膜蛋白）来促进病毒感染。对TRIM7与抗病毒免疫之间相互作用的全面理解对于发展病毒疾病的创新治疗至关重要。