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Navarro Roguez Roguez Thornton Grant 简历支持（CVA）
parte B. Resumen del CV在我的博士学位论文期间，我们表征了消除帕金蛋白的影响，帕克蛋白是一种与帕金森氏病有关的E3泛素连接酶，在细胞和动物模型中，以及不同化合物在parkin-ko小鼠中的神经元和神经胶质培养物中的影响。这些小鼠的预期寿命和线粒体缺陷，更大的氧化应激和随着年龄的增长的积累。消除Parkin会增加过表达人tau的小鼠多巴胺能系统和脊髓中的病变。随着年龄的增长，这些小鼠显示出脑和全身性淀粉样变性。在我的第一个博士后（2007-2010）中，我们发现刺激自噬的糖会逆转这些小鼠中发现的许多缺陷。为了加深对自噬的研究，我在Marion Besin Liver Center（纽约）（纽约）（纽约）呆了4个月的近距离住宿。
PROTAC：一种有效的癌症治疗靶向蛋白质降解策略
化疗作为传统的治疗方法，在癌症治疗过程中发挥着不可替代的作用。传统抗癌药物的主要缺点是大多选择性差、易产生耐药性（Mangal et al., 2017; Dong et al., 2020; Yuan et al., 2020），因此癌症的靶向治疗引起了人们的重视（Zhou Y. et al., 2020; Qi et al., 2020; Yu et al., 2020）。在此基础上，新靶点和小分子抑制剂（SMI）的发现成为强有力的治疗策略（Dong et al., 2018）。尤其是小分子激酶抑制剂的开发成为药物发现过程中最受广泛追捧的领域之一，并在癌症治疗中取得了巨大成就（Wu et al., 2015）。然而该治疗策略在成功之后也面临着与化疗同样的耐药性问题（ Dong et al., 2020 ; Xu et al., 2020 ）。因此，耐药性是癌症治疗的主要限制，亟待解决。近年来，一种针对疾病相关蛋白质进行降解的新策略引起了极大的关注。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），也称为二价化学蛋白质降解剂，是一种通过 E3 泛素连接酶途径降解特定内源蛋白质的异双功能分子（ Potjewyd et al., 2020 ）。它通过适当的连接子在结构上将目的蛋白（POI）结合配体与E3泛素连接酶（E3）配体连接起来（Buckley et al., 2015; Zhang et al., 2019; Kregel et al., 2020; Vollmer et al., 2020）。PROTAC技术的潜在优势可能弥补传统药物治疗的不足，从而促进其快速发展（Toure and Crews, 2016; Sun and Rao, 2020）。本文重点介绍PROTAC技术的机制、研究进展，并总结该降解方法的优势。
了解目标蛋白质降解
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基于泛素特异性蛋白酶、信号通路和 E3 连接酶的非小细胞肺癌靶向治疗
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率最高，每年约有160万人死于肺癌，其中85%死于非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，NSCLC的常规治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗和手术，但耐药性和肿瘤侵袭或转移常常导致治疗失败。泛素-蛋白酶体通路（UPP）在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，上调或抑制参与UPP的蛋白质或酶可促进或抑制肿瘤的发生和发展。泛素特异性蛋白酶（USP）作为UPP的调控者，主要通过去泛素化抑制蛋白酶体对靶蛋白的降解，从而发挥致癌或抗癌作用。本文就USP在NSCLC发生发展中的作用以及相应的靶向药物、PROTAC和小分子抑制剂在NSCLC治疗中的潜力进行综述。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 在癌症治疗中的应用：现在和未来
摘要：PROTACs是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的创新技术。与传统蛋白质抑制剂药物相比，PROTACs在肿瘤治疗的有效性、选择性和克服耐药性方面表现出优势，为抗癌药物的研发提供了新的思路。近二十年来，已开发出多种用于诱导肿瘤相关靶点降解的PROTAC分子，并进行了临床试验。本文全面回顾了PROTAC技术的历史里程碑和最新进展，重点介绍了PROTACs的结构、机制及其在靶向肿瘤相关靶点方面的应用，列举了几种基于CRBN、VHL、MDM2或cIAP1 E3连接酶的代表性PROTACs和正在进行抗癌临床试验的PROTACs。此外，还描述了当前研究的局限性以及未来的研究方向，以改进用于癌症治疗的PROTAC设计和开发。
靶向蛋白质降解以克服癌症治疗中的耐药性：PROTAC 和 N-Degron 通路
摘要：对癌症生长和增殖的分子机制的理解不断深入，推动了以癌症驱动分子为靶点的药物的飞速发展。大多数靶分子是蛋白质，例如激酶和激酶相关受体，它们具有细胞信号级联所需的酶活性。这些靶分子的小分子抑制剂大大提高了治疗效果，降低了癌症治疗中的全身毒性。然而，长期大剂量使用小分子抑制剂治疗癌症也带来了其他障碍，例如对抑制剂的耐药性。在克服癌症耐药性的最新方法中，靶向蛋白质降解 (TPD) 如蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术采用了一种独特的作用机制，即通过细胞蛋白水解系统（例如泛素-蛋白酶体系统或自噬）破坏靶蛋白。在这里，我们回顾了目前开发的 PROTAC 作为癌症治疗的代表性 TPD 分子和 N-降解途径的 N-降解作为潜在的 TPD 配体。
RNF43蛋白的表达之间的相关性...
上皮增殖和异常的Wnt信号通路可调节粘液卵巢癌的化学抗性（10-12）。环手指蛋白43（RNF43）是位于17q22染色体的E3泛素连接酶基因，对Wnt信号通路负面控制（13）。RNF43的失调导致Wnt信号通路的持续激活（14）。RNF43基因突变经常在卵巢和其他器官的粘液肿瘤中发现（15-21）。研究表明，Wnt信号通路靶向治疗可能是对癌症的有效治疗方法，尤其是在RNF43突变的癌症中（22-27）。RNF43蛋白表达功能的功能丧失可以预测胃癌，结肠癌，胆管癌和神经胶质瘤患者的预后不良（28-31）。但是，关于RNF43和MOC作为预后因素的关联的研究很少。因此，本研究的目的是评估MOC中的表达RNF43蛋白并评估预后意义。
药理学和毒理学年度评论从沙利度胺到用于靶向蛋白质降解的合理分子胶设计
沙利度胺及其衍生物是强效的癌症治疗药物，也是最容易理解的分子胶降解剂 (MGD) 之一。这些药物选择性地重新编程 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN)，使靶蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。MGD 在 E3 连接酶表面产生新的识别界面，参与诱导的蛋白质-蛋白质与新底物的相互作用。对其作用机制的分子洞察为通过特定的识别基序 G 环与大量靶标进行接触提供了令人兴奋的机会。我们的分析表明，目前基于 CRBN 的 MGD 原则上可以识别人类蛋白质组中超过 2,500 种包含 G 环的蛋白质。我们回顾了在调整 CRBN 与其 MGD 诱导的新底物之间的特异性方面的最新进展，并推断出一组控制这些相互作用的简单规则。我们得出结论，合理的 MGD 设计工作将能够选择性降解更多的蛋白质，从而将这种治疗方式扩展到更多的疾病领域。
通过对比深度学习设计基于肽的蛋白质降解器
靶向致病蛋白的治疗方式是多种疾病适应症的金标准。不幸的是，这些蛋白质中的很大一部分被标准的基于小分子的方法“不可能”，这在很大程度上是由于它们的无序性质和不稳定性。将功能性肽设计为不可用的靶标，无论是独立的粘合剂还是效应域的融合，因此为治疗干预提供了独特的机会。在这项工作中，我们将最新模型适应对比的语言图像预训练（剪辑），以设计一个统一的，基于序列的框架来设计目标特异性肽。此外，通过利用已知的实验结合蛋白作为支架，我们创建了一个流线型的推断管道，称为切割和夹子，有效地选择了肽进行下游筛选。最后，我们在实验中融合了候选肽与E3泛素连接酶结构域，并在人类细胞中证明了致病蛋白靶标的稳健细胞内降解，从而激发了我们技术的进一步发展，以促进未来的临床翻译。
评估二价化学物的细胞通透性......
摘要：二价化学降解剂提供了一种选择性降解疾病相关蛋白的催化途径。通过将靶标特异性配体与 E3 泛素连接酶募集配体连接，这些化合物可促进靶标蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。由于这种多步骤机制的复杂性，有效降解分子的开发仍然是一个困难、漫长且不可预测的过程。由于降解剂是大型异双功能分子，这些化合物的效率可能受到较差的细胞通透性限制，目前还缺乏一种有效可靠的方法来量化这些化合物的细胞通透性。本文中，我们证明通过在 BRD4 特异性降解剂 MZ1 上添加氯烷标签，可以通过氯烷渗透试验来量化细胞通透性。通过将此分析扩展到降解剂分子的各个成分，我们获得了结构 - 渗透性关系，这将为未来降解剂的开发提供参考，特别是当降解剂作为潜在治疗方法进入临床时。