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蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 用于靶向蛋白质降解和癌症治疗
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已被开发为一种有用的靶向蛋白质降解技术。双功能 PROTAC 分子由目标蛋白质 (POI) 的配体（主要是小分子抑制剂）和 E3 泛素连接酶 (E3) 的共价连接配体组成。与 POI 结合后，PROTAC 可以募集 E3 进行 POI 泛素化，然后进行蛋白酶体介导的降解。PROTAC 补充了基于核酸的基因敲除/敲除技术，用于靶向蛋白质减少，并可以模拟药理学蛋白质抑制。迄今为止，已成功开发出靶向约 50 种蛋白质的 PROTAC，其中许多是经过临床验证的药物靶标，其中几种正在进行癌症治疗的临床试验。本文回顾了 PROTAC 介导的癌症（特别是血液系统恶性肿瘤）中关键癌蛋白的降解。总结了这些PROTAC的化学结构、细胞和体内活性、药代动力学和药效学。此外，还讨论了PROTAC技术在癌症治疗中的潜在优势、挑战和前景。
表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤 - 抑制剂E3连接酶FBXW7
fbxW7是一种E3泛素连接酶，靶向蛋白质组的蛋白质 - 介导的脱脂型，并在各种癌症类型中突变。在这里，我们使用CRISPR基础编辑器在人类结肠器官中引入不同的FBXW7热点突变。在功能上，FBXW7突变使OGF的EGF依赖性依赖性依赖约10,000倍。组合的跨文字组和蛋白质组学分析显示，FBXW7突变体中EGFR蛋白的稳定性增加。在EGFR的细胞质尾部存在两个不同的磷降脱粘剂基序。这些磷酸化基序中的突变发生在人类癌症中。crispr- T693处的磷降脱磷脂基序的破坏降低了EGFR降解和EGF生长因子依赖性。FBXW7突变类器官对EGFR -MAPK抑制剂的敏感性降低。这些观察结果在CRC衍生的类器官线中得到了进一步加强，并在用panitumumab治疗的一组患者中进行了验证。我们的数据暗示FBXW7突变通过禁用EGFR营业额来降低EGF的依赖性。
CDK12/13 和 BRD4 分子胶降解剂的合理设计
摘要：靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗方法，用于选择性消除与疾病相关的蛋白质。虽然分子胶水降解剂表现出类似药物的特性，但它们的发现传统上是偶然的，并且通常需要事后合理化。在这项研究中，我们展示了使用粘合部分合理设计分子胶水降解剂的方法。通过将化学粘合部分附加到几种小分子抑制剂上，我们成功地将它们转化为降解剂，从而无需特定的 E3 泛素连接酶募集剂。具体而言，我们发现将疏水性粘合部分整合到细胞周期依赖性激酶 12 和 13 (CDK12/13) 双重抑制剂中可以募集 DNA 损伤结合蛋白 1 (DDB1)，从而将高分子量二价 CDK12 降解剂转化为有效的单价 CDK12/13 分子胶水降解剂。我们还展示了将半胱氨酸反应弹头连接到 BRD4 抑制剂上，通过招募 DDB1 和 CUL4 相关因子 16 (DCAF16) E3 连接酶将其转化为降解剂。
Cereblon 的结构功能研究及其对新型分子胶发现的意义
Cereblon 是 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶的组成部分，是骨髓瘤药物沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的靶标。在发现 Cereblon 直接与沙利度胺结合后，结构研究对于了解分子胶水的作用机制至关重要。这些药物与 Cereblon 表面结合并重新利用 E3 连接酶来招募非天然底物，从而导致泛素化和降解。Cereblon 的重新利用可以通过异双功能药物或分子胶水降解剂实现。分子胶水药物的分子量低于异双功能药物，并且更广泛地依赖于稳定蛋白质-蛋白质相互作用。沙利度胺类似物作为原型分子胶水得到了非常深入的研究，已经确定了几种 Cereblon 复合物的晶体结构。除了 Cereblon-药物二元复合物外，还解决了几种底物结合的三元复合物。底物募集所需的关键“降解决定子”特征，可实现优化功效和选择性的合理设计。降解决定子存在于其他不相关的 cereblon 底物中，这些底物没有序列、折叠或功能相似性。
设计第一个纳米结构的3D Spongin - ...
简单的摘要：多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症，导致骨折，贫血，肾脏不适性和高钙血症。尽管在过去几年中引入了新药，但它仍然无法治愈，大多数患者死于该疾病。多发性骨髓瘤细胞的特征是产生大量的单克隆抗体。因此，维持从合成到折叠到降解的蛋白质稳态对于多发性骨髓瘤细胞至关重要。虽然蛋白质的泛素化和有组织的降解通常被认为对细胞健康至关重要，但新兴策略是阻止这些过程以诱导蛋白质过量产生的疾病状态细胞中的细胞死亡。最新的化合物开发改变了泛素蛋白酶体途径和药物，在临床上和临床试验中，影响泛素样修饰的影响似乎很有希望。本综述总结了蛋白质修饰的影响，例如泛素化和泛素样修饰在多发性骨髓瘤的生物学中，以及如何利用它来开发多发性骨髓瘤的新作用疗法。
2024; 15（7）：1994-2002。 doi：10.7150/jca.91875研究论文探索脑部转移患者的放射疗法策略
三方基序67（Trim67）是Trim蛋白家族的成员，是E3泛素连接酶。我们的先前研究表明TRIM67表达与癌变之间存在关系，表明TRIM67表达与P-TNM阶段，淋巴结转移，肿瘤大小，癌细胞分化和预后不良有关。此外，TRIM67免疫染色结果与临床病理学特征有关。TRIM67以有利的方式激活了Notch途径，以增强细胞侵袭，迁移和增殖。非典型配体三角洲（如非典型的Notch配体1（DLK1））抑制了Notch1受体的功能，而Notch1受体的功能又阻止了Notch途径的激活。此外，我们研究了TRIM67影响Notch途径的机制。我们发现TRIM67通过通过其环域泛素DLK1泛素域来改变非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的行为，从而激活了Notch途径。在一起，这些发现表明TRIM67可能参与促进NSCLC的生长。
单氟化促进了α-突触核蛋白的分泌错误折叠相关的分泌。 美国多发性骨髓瘤患者产生的医疗费用（TCE）在美国
压力细胞秘密错误折叠的蛋白质，但是尚不清楚UCP中错误折叠的蛋白质的靶向错误。在这里，我们报告说，错误折叠的UCPS客户端会通过称为泛素蛋白 - 折叠式修饰剂1（UFM1）的泛素样蛋白进行修饰。Using α -synuclein ( α -Syn) as a UcPS model, we show that mutating the UFMylation sites in α -Syn or genetic inhibi- tion of the UFMylation system mitigates α -Syn secretion, whereas overexpression of UFBP1, a component of the endoplasmic reticulum–associated UFMylation ligase complex, augments α - 哺乳动物细胞和模型生物中的Syn分泌。UFM1本身与α -Syn共归因，而血清UFM1水平与α -Syn的水平相关。因为UFM1可以被泛素特异性肽酶19（USP19）直接识别，这是一种先前已建立的UCPS刺激剂，已知与多种伴侣活动相关，因此UFMylation可能会促进USP19的底物参与，从而允许对差异蛋白质进行严格选择，以使其对分泌蛋白进行严格的分泌和蛋白质的毒素有效性。
范可尼贫血核心复合物促进 CtIP-...
在修复链间交联 (ICL) 期间，会产生 DNA 双链断裂 (DSB)。范康尼贫血症 (FA) 核心复合物被募集到 ICL，通过同源重组 (HR) 促进该 DSB 的高精度修复。然而，FA 核心复合物是否也促进 ICL 独立 DSB（例如由电离辐射或核酸酶诱导的 DSB）的 HR 仍存在争议。在这里，我们在基于 CRISPR/Cas9 的筛选中将 FA 核心复合物成员 FANCL 和 Ube2T 鉴定为 HR 促进因子。使用同源细胞系模型，我们进一步证明了 FANCL 和 Ube2T 及其泛素化底物 FANCD2 的 HR 促进功能。我们表明 FANCL 和 Ube2T 以 FANCM 依赖的方式定位在 DSB 上，并且是 FANCD2 在 DSB 上积累所必需的。从机制上讲，我们证明 FANCL 泛素连接酶活性是 CtIP 在 DSB 上积累所必需的，从而促进末端切除和 Rad51 加载。总之，这些数据表明 FA 核心复合物和 FANCD2 在促进 ICL 和 DSB 修复方面具有双重基因组维护功能。
Gupta A. Ojas和Vyadhikshamatava- ayurvedic的免疫观点及其在临床领域的调节。 Nat Ayurvedic Med 2024，8（3）：000451。
线粒体是一个选择性的过程，通过该过程，线粒体受损或功能障碍的线粒体被专门针对细胞降解和去除。它可以防止功能失调的线粒体的积累，否则可以导致细胞应激和疾病，例如神经退行性疾病和某些癌症。泛素化标志着自噬机械的蛋白酶体或溶酶体降解的蛋白质。泛素特异性肽酶30（USP30）已被确定为线粒体的负调节剂。它通过从线粒体表面上的蛋白质中去除泛素标签来抵消泛素化的过程，并防止导致细胞应激的受损或功能障碍的线粒体降解。抑制USP30活性已被证明可以促进线索和管理某些神经退行性疾病的潜在方法。 尽管线粒体和线粒体功能障碍受损与代谢相关的脂肪肝病的发病机理（MAFLD）有关，但对USP30在MAFLD病理生理学或代谢性疾病的病理生理学中的研究仍处于早期阶段。 结果，我们试图彻底评估文献，以确定USP30参与MAFLD的病理生理学，以及调节USP30活动是否可能是管理MAFLD的治疗策略。抑制USP30活性已被证明可以促进线索和管理某些神经退行性疾病的潜在方法。尽管线粒体和线粒体功能障碍受损与代谢相关的脂肪肝病的发病机理（MAFLD）有关，但对USP30在MAFLD病理生理学或代谢性疾病的病理生理学中的研究仍处于早期阶段。结果，我们试图彻底评估文献，以确定USP30参与MAFLD的病理生理学，以及调节USP30活动是否可能是管理MAFLD的治疗策略。
E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的
摘要：使用靶向嵌合体（Protac）和分子胶水降解的靶向蛋白质降解（TPD）已成为一种强大的治疗方式，以消除从细胞中消除引起疾病的蛋白质。protac和分子胶降解器分别采用异性功能或单个小分子，以化学诱导靶蛋白与E3泛素连接酶的近端降低并通过蛋白酶体泛素化并降低特异性蛋白质。虽然TPD是扩展可毒蛋白质组的有吸引力的治疗策略，但人类基因组编码的> 600 E3连接酶中仅相对较少的E3连接酶已被小分子用于TPD应用。在这里，我们回顾了迄今为止已成功利用TPD的现有E3连接酶，并讨论了启用化学蛋白质组学的共价筛选策略，以发现新的E3连接酶招聘人员。我们还提供了数百种E3连接酶内反应性半胱氨酸的化学蛋白质图图，该图可能代表了可能在药理上询问的潜在可韧带位点，以发现其他E3连接酶招聘器。