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价格、利润和实力：2021 年企业层面加价分析
如何理解和应对通货膨胀已成为本轮经济复苏的核心争论之一。本研究简报首次探讨了 2021 年在美国运营的 3,698 家公司的加价幅度（本质上是销售额和边际成本之间的差额）和利润率的规模和分布。通过重现和更新 Jan De Loecker、Jan Eeckhout 和 Gabriel Unger 的《市场力量的崛起及其宏观经济影响》的分析，我们发现 2021 年的加价幅度和利润飙升至 1950 年代以来的最高水平。此外，2021 年，美国企业的加价和利润以 1955 年以来最快的年增长率增长。深入挖掘后发现，这种异常突然的加价上涨的证据符合正在讨论的通货膨胀的三个主要解释故事——即与需求、供应和市场力量变化有关的故事。首先，我们看到许多类型和规模的公司加价普遍上涨，这表明这个故事是需求方面的原因。其次，数据显示 2021 年各行业之间的加价出现了历史上独特的变动，这表明这是一个供应方面的原因。最后，我们发现，调整规模后，疫情前的加价是 2021 年加价上涨的有力预测指标，表明市场力量在通货膨胀的解释驱动因素中发挥了作用。更具体地说，疫情爆发前规模调整后的加价水平高出 10%，与 2021 年 1.6% 至 2.7% 的涨幅相关。由于加价幅度异常高且突然如此之高，因此有空间扭转这种局面，而这几乎不会对经济造成损害，而且可能带来社会效益，包括短期内价格下降，中期不平等现象减少，创新可能增多。我们认为，本简报中提供的证据指向一种政府全方面的行政、监管和立法方法来应对通货膨胀，包括需求、供应和市场力量干预。
社论：疫苗开发的辐射技术
疫苗发育在控制传染病方面是高度优先的。疫苗接种对健康的影响是巨大的；除了提高饮用水质量外，没有其他方法对降低死亡率和人口增长（Rodrigues and Plotkin）有如此重大影响。然而，尽管我们对宿主 - 病原体相互作用的了解以及疫苗设计中各种尖端技术的进步有所提高，但仍缺乏针对许多人类和动物疾病的有效疫苗。需要在较短的时期内设计和生成疫苗，以防止很难通过其他方式控制的新出现和重新出现的病原体对人类和动物福利至关重要。控制当前的SARS-COV-2大流行是一个很好的例子。灭活的整个病毒疫苗是针对SARS-COV-2开发和施用的第一个疫苗，并且仍被广泛使用（约占输送的总疫苗的50％），表明这种传统的疫苗开发方法的价值（1）。目前，化学灭活是杀死病原体进行疫苗制备的最常见方法。然而，在过去的十年中，使用辐射（γ-，X射线，电子束 - 辐照）被认为是疫苗发育的潜在有效替代方案。通过辐射灭活而在化学失活方面具有一些潜在的重要优势。本研究主题的汇编将引起人们对疫苗开发中辐射技术最新技术的关注。在第二篇评论论文中，Unger等。本集中出现的两个迷你评论给出了包括历史发展在内的技术的全面概述。尽管辐射技术仍主要是在研发阶段，但对该领域的兴趣越来越多，如Bhatia和Pillai的审查论文所示，提供了24种专利的代表性清单，这些专利是为人类和动物细菌，病毒，病毒和原生动物疾病创建辐照疫苗的24种专利列表。讨论了针对牲畜疾病的辐照疫苗的开发，并特别提及国际原子能局食品和农业核技术联合核技术中心的动物生产和健康部（APH）的倡议。在本文中，还提供了各种疫苗制剂中使用的辐射剂量的信息。这两篇文章都显示了电离背后的科学
领先者对阵大急流城领先者对阵芝加哥比赛......
# 球员 GP GA 得分 +/- PIM # 球员 POS GP GA 得分 +/- PIM 2 Domenick Fensore D 32 2 12 14 2 10 3 Tory Dello D 17 1 1 2 -1 10 5 Charles-Alexis Legault D 27 1 7 8 10 21 4 Antti Tuomisto D 31 2 12 14 -4 16 6 瑞恩·铃木 C 31 3 20 23 -4 8 5 埃米尔·维罗 D 31 1 2 3 -4 18 8 罗南·西利 D 30 2 5 7 5 0 8 谢·布伊姆 D 31 0 11 11 7 4 10 诺埃尔·冈勒 RW 30 9 8 17 1 21 11 加布里埃尔·塞格 左后卫24 6 2 8 5 4 12 丹尼·卡蒂克 LW 2 0 1 1 1 0 15 谢尔顿·德赖斯 C 32 12 6 18 3 23 13 尼克·斯瓦尼 RW 13 1 1 2 -2 2 21 乔·斯尼夫利 LW 35 13 11 24 -3 12 14 菲利克斯·昂格·索鲁姆 RW 24 2 6 8 -1 6 22 威廉·瓦林德 D 25 1 8 9 -5 4 15 尼基塔·帕夫利切夫 C 23 1 5 6 1 22 25 布罗根·拉弗蒂 D 28 3 6 9 1 6 18 奥斯汀·瓦格纳 LW 22 4 5 9 1 19 26 蒂姆·盖廷格 LW 17 1 5 6 2 6 20雅尼克·特科特 LW 2 0 0 0 0 5 28 亨特·约翰尼斯 LW 20 0 1 1 -1 20 21 多米尼克·佛朗哥 C 0 0 0 0 0 0 29 内特·丹尼尔森 C 35 3 16 19 5 25 22 斯凯勒·布林德阿莫 F 30 6 4 10 -2 14 41昂德雷·贝彻 C 22 1 3 4 -3 6 23 约西亚·斯莱文 左翼 26 5 5 10 0 12 43 卡特·马祖尔 RW 3 1 1 2 0 2 27 萨希尔·潘瓦尔 左翼 20 0 3 3 -1 12 44 约西亚·迪迪埃 D 31 1 3 4 11 40 28 乔丹·马特尔 RW 9 3 0 3 4 2 47 亚历克斯·杜塞特 左后卫 30 4 6 10 5 6 34 阿列克西·海莫萨尔米 D 28 4 6 10 -10 16 51 奥斯汀·沃森 RW 33 9 16 25 10 56 47 乔金·瑞安 D 21 1 5 6 -3 6 65 多米尼克·希恩 RW 35 10 15 25 -6 34 55 斯科特·莫罗 D 32 9 10 19 0 18 71 克罗斯·哈纳斯 左翼 33 6 5 11 0 16 61 莱利·斯蒂尔曼 D 13 1 3 4 -1 13 81 雅库布·雷赫洛夫斯基 左翼 29 3 4 7 -1 12 71 格莱布特里科佐夫 LW 18 2 1 3 -2 4 85 埃尔默·索德布洛姆 LW 35 3 10 13 2 27 82 布拉德利·纳德亚 LW 26 8 9 17 -5 14 93 阿马德乌斯·隆巴尔迪 C 20 9 6 15 -4 2 93 贾斯汀·罗比达斯 C 32 9 13 22 0 4
孟德尔随机化
全球高血压和心力衰竭的发病率不断上升。全球有近 12.8 亿患者患有高血压（截至 2019 年）（非传染性疾病风险因素协作组织 NCD-RisC，2021 年），6430 万患者患有心力衰竭（截至 2017 年）（Bragazzi 等人，2021 年）。这些疾病造成了沉重的医疗保健和经济负担。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂 (ACEI) 是广泛用于治疗高血压和心力衰竭的一线基石药物。ACEI 对治疗高血压具有显著效果（George 等人，2010 年）。然而，ACEI 的副作用仍然存在争议。许多临床研究表明，ACEI 可导致多达 20% 的患者出现干咳（Israili 和 Hall，1992 年；Unger 等人，2020 年）。癌症作为使用 ACEI 的潜在不良事件，越来越受到临床医生和患者的关注。最近的临床研究表明，肺癌是使用 ACEI 的一个显著不良事件（ Hicks 等人，2018 年；Lin 等人，2020 年；Kristensen 等人，2021 年）。本研究作者（Wu 和 Yao）最近进行的一项荟萃分析（Wu 等人，2023 年）表明，与使用血管紧张素受体阻滞剂相比，使用 ACEI 是肺癌的更大风险因素（高达 1.6%），尤其是在亚洲患者中。虽然许多临床研究的结果支持这一现象，但尚未进行随机对照试验（RCT）来证实 ACEI 使用与肺癌风险之间的因果关系。既往开展的ACEI类药物的RCT仅评估了ACEI类药物对心血管和肾脏终点的影响（The GISEN Group，1997；Fox等，2003），并未纳入癌症的发病率。多种因素导致RCT的实施十分困难，在以往的观察性研究中，潜在混杂因素的干扰可能是造成结果不一致的主要原因；此外，验证危险因素与结局之间的因果关系较为困难，此外，反向因果关系也可能暗示这种关系。在此条件下，孟德尔随机化（MR）作为一种天然的随机对照研究，提供了一种新方法，利用药物靶点相关的基因变异来模拟药物作用或不良事件风险，在一定程度上解决了前述问题（Gill等，2019）。根据孟德尔遗传定律，父母的等位基因是随机分配给后代的。遗传变异不太可能受到出生后环境、社会经济地位和行为因素的影响。 此外，MR的因果时间序列合理，研究设计最小化了残留混杂因素。 因此，使用基因作为工具变量研究疾病关联性近年来成为流行病学研究的热门话题（ Emdin et al.，2017）。最近的荟萃分析（Wu et al., 2023）显示，亚洲人使用 ACEI 可能患肺癌的风险更高。尽管一些研究人员（Hicks et al., 2018; Borghi et al., 2023）发现 ACEI 引起的咳嗽或致癌作用与 P 物质和缓激肽有关，但没有相关的临床研究支持这一发现。此外，尚不清楚 ACEI 引起的咳嗽是否与肺癌有关。因此，我们旨在通过 MR 分析回答以下问题：ACEI 会导致肺癌吗？不同种族使用 ACEI 患肺癌的风险是多少？ACEI 是否会导致某种
开发中的人为因素问题 - DTIC
先进数字移动地图系统开发中的人为因素问题 John W. Ruffner Maura C. Lohrenz、Michael E. Trenchard 夜视和航空电子系统海军研究实验室 DCS 公司测绘科学部 弗吉尼亚州亚历山大 22314 斯坦尼斯航天中心，密西西比州 39529 美国海军目前正在赞助一项战术飞机移动地图能力 (TAMMAC) 项目，该项目将为海军航空兵提供标准驾驶舱数字移动地图系统。TAMMAC 系统将用于具有不同作战需求和资源的各种海军飞机，并可根据特定飞机的作战要求进行定制。TAMMAC 项目的主要设计目标是在不增加飞行员工作量的情况下提高任务效率和态势感知能力。来自政府和业界的人为因素工程 (HFE) 专家在 TAMMAC 项目实施的各阶段都发挥了重要作用。本文列举了 HFE 专家对该项目做出的贡献，讨论了 TAMMAC 数字地图计算机的基线和计划增长能力，讨论了与这些能力有关的人为因素问题，并确定了未来的研究需求。简介数字移动地图系统旨在取代飞机驾驶舱中笨重的纸质地图。它们提供对导航和战术任务有用的信息。此外，它们还可以提供增强任务效率的手段
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，